基于 Dolutegravir 和 Darunavir / COBICISTAT 的简化策略与优化治疗对携带存档多药耐药突变的受抑制 HIV-1 感染患者的疗效和安全性

抗逆转录病毒疗法 (ART) 的可用性降低了慢性 HIV 感染患者的发病率和死亡率。 然而，ART 并非没有副作用，与其他药物有潜在的药理学相互作用，价格昂贵且可能很复杂，尤其是在那些具有丰富治疗经验和存档的抗逆转录病毒耐药突变 (DRM) 的患者中。 出于这个原因，即使在患有 DRM 和治疗选择有限的患者中，开发简化和同样有效的治疗策略，使患者免于接触抗逆转录病毒药物仍然很有趣。

目前，达芦那韦 (DRV) 与利托那韦 (RTV) 或考比司他 (COBI) 联合使用是最广泛推荐的增强型蛋白酶抑制剂。 它用于大多数临床环境，包括那些治疗选择有限的和具有高度 ART 经验的携带多个 DRM 的患者。 此外，DRV 具有良好的耐受性和安全性，具有很高的遗传屏障，并且可以在病毒蛋白酶中携带 DRM 的患者中每天给药一次，对病毒敏感性影响很小或没有影响 (1)。 作为助推器，RTV 对葡萄糖醛酸化具有诱导作用，对细胞色素 P-450 (CYP) 同工酶和药物转运蛋白具有广泛而有效的抑制作用，从而导致大量药物相互作用。 低剂量的 RTV 似乎不会引起显着的抗病毒活性，尽管其对耐药性出现的理论贡献仍不清楚。 相比之下，COBI 的代谢主要通过 CYP3A4 氧化，其次是 CYP2D6。 COBI 不进行葡萄糖醛酸化。 此外，99% 的 COBI 保持不变，由此产生的代谢物似乎没有显示出任何临床相关的抑制活性。

Dolutegravir (DTG) 是抗逆转录病毒类整合酶链转移抑制剂 (INSTI) 中最新可用的药物。 在该组中，DTG 是具有最大遗传屏障的药物，源于它对整合酶的更大亲和力以及随之而来的药物-整合酶复合物的更长解离时间。 临床环境中报告的 DTG 耐药性相关突变的发展纯属轶事，尚未在未接受治疗的患者的临床试验中观察到。 此外，当其他基于 INSTI 的治疗（即 raltegravir 和 elvitegravir/cobicistat）选择了整合酶相关突变时，DTG 保留了抑制病毒复制的能力。 DTG 也可能有利于治疗依从性，因为它具有高耐受性和易于给药，每天一次或两次剂量取决于整合酶突变的存在或存在或其他 INSTIs 的先前失败。 最后，DTG 主要通过 UGT1A1 代谢消除，它也是 UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp 和 BCRP 的底物。 因此，所有诱导这些酶的药物都可能降低DTG的血浆浓度并降低其治疗效果。 在一项研究中，DRV/rtv（600/100 mg，每天两次）和 DTG（30 mg，每天一次）的共同给药使 DTG Cmax、AUC 和 Ctrough 分别降低了 11%、22% 和 38% (2)。 尽管有这些变化，但假设 DRV/rtv 对 DTG 的药代动力学没有临床显着影响，因此不建议进行剂量调整。

已经确定，在优化的 ART 中必须至少有两种活性药物才能在具有多种 DRM 的多次治疗患者中实现和维持病毒学抑制。 此外，一些研究表明，回收的 NRTIs 或具有残留活性的 NNRTIs 不是必需的，并且可以从广泛预处理的具有持续病毒学抑制的患者的 ART 优化方案中退出 (3)。 事实上，来自一些观察性和临床研究的有限数据进一步表明，作为简化策略的双药治疗也可能是安全有效的 (4)。 最近，一项针对数量有限且异质性的高度预治疗患者进行的观察性研究显示，这些患者转为 DRV/rtv 加 DTG，48 周时病毒学抑制的有效率高达 98% (5)。 此外，还有两项正在进行的研究（NCT02491242 和 NCT02486133）目前正在评估由 DTG 和 DRV 组成的联合疗法。 这些研究中的第一项是一项没有比较组的观察性研究，该研究正在评估基于 DTG 的双药疗法的疗效，包括 RPV、3TC 或增强 DRV（包括 RTV 和 COBI）作为第二种药物。 第二个是一项临床研究，比较了在 ART 经验有限和病毒学抑制的患者中转换为 DTG 加 DRV/rtv 与基于 DRV/rtv 的三联 ART。 由于 COBI 对 CYP3A4 具有更大的特异性，并且与 RTV 相比，它对葡萄糖醛酸化没有影响，因此 DTG 加 DRV/cobi 联合疗法将构成 ART 的简化策略，该策略由两种具有众所周知的疗效、安全性、耐受性、高遗传性的药物组成屏障，每天一次给药，并且与传统的优化方案相比，药理学相互作用的可能性相对较小。 然而，据研究人员所知，没有专门评估 DRV/cobi 加 DTG 作为简化策略的药代动力学数据和临床试验。