A DOLUTEGRAVIR ÉS DARUNAVIR/COBICISTAT ALAPJÁN ALAPULÓ EGYSZERŰSÍTÉSI STRATÉGIA HATÉKONYSÁGA ÉS BIZTONSÁGA AZ OPTIMALIZÁLT KEZELÉSÉNEK ELSZUPRESSZÁLT HIV-1-FERTŐZŐDÉSÉBEN, AKI ARCHÍVÁLT TÖBB GYÓGYSZERREZISZTENSIA MUTÁCIÓT HORDOZ

Az antiretrovirális terápia (ART) elérhetősége csökkentette a krónikus HIV-fertőzésben szenvedő betegek morbiditását és mortalitását. Az ART azonban nem mentes a mellékhatásoktól, potenciális farmakológiai kölcsönhatásai vannak más gyógyszerekkel, drága és összetett lehet, különösen azoknál a betegeknél, akik nagy terápiás tapasztalattal és archivált antiretrovirális gyógyszerrezisztencia mutációkkal (DRM) rendelkeznek. Emiatt az egyszerűsített és ugyanolyan hatékony terápiás stratégiák kidolgozása, amelyek megóvják a betegeket az antiretrovirális szerek hatásától, továbbra is nagy érdeklődésre tart számot még a DRM-ben szenvedő és korlátozott terápiás lehetőségekkel rendelkező betegek esetében is.

Jelenleg a darunavir (DRV) ritonavirrel (RTV) vagy kobicisztáttal (COBI) kombinálva a legszélesebb körben javasolt megerősített proteáz inhibitor. A legtöbb klinikai környezetben alkalmazzák, beleértve a korlátozott terápiás lehetőségeket és az ART-ban nagy tapasztalattal rendelkező, többszörös DRM-et hordozó betegeket is. Ezen túlmenően a DRV jó tolerancia- és biztonsági profillal, magas genetikai gáttal rendelkezik, és naponta egyszer adható be olyan betegeknek, akiknél a DRM a vírusproteázban van, és csekély vagy egyáltalán nem befolyásolja a vírusérzékenységet (1). Boosterként az RTV indukáló hatással van a glükuronidációra, valamint széles körű és erős gátló hatással van a citokróm P-450 (CYP) izoenzimekre és a gyógyszertranszporterekre, ami jelentős számú gyógyszerkölcsönhatást eredményez. Úgy tűnik, hogy az RTV alacsony dózisa nem okoz jelentős vírusellenes aktivitást, bár elméleti hozzájárulása a gyógyszerrezisztencia kialakulásához még mindig nem világos. Ezzel szemben a COBI metabolizmusa túlnyomórészt a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP2D6 oxidációján keresztül megy végbe. A COBI nem megy át glükuronidáción. Ezenkívül a COBI 99%-a változatlan marad, és úgy tűnik, hogy a keletkező metabolitok nem mutatnak klinikailag jelentős gátló hatást.

A Dolutegravir (DTG) a legújabb elérhető szer az integráz száltranszfer inhibitorok (INSTI) antiretrovirális osztályán belül. Ebben a csoportban a DTG a legnagyobb genetikai gáttal rendelkező gyógyszer, amely az integráz iránti nagyobb affinitásából és a gyógyszer-integráz komplex hosszabb disszociációs idejéből származik. A klinikai környezetben jelentett DTG-rezisztenciával összefüggő mutációk kialakulása pusztán anekdotikus volt, és ezt nem figyelték meg a naiv betegeken végzett klinikai vizsgálatok során. Ezenkívül a DTG megtartja a vírusreplikáció gátlásának képességét, ha más INSTI-alapú kezelések (azaz raltegravir és elvitegravir/kobicisztát) integrázhoz kapcsolódó mutációkat választottak ki. A DTG a terápiás adherenciát is előnyben részesítheti nagy tolerálhatósága és napi egyszeri vagy kétszeri adagolással történő könnyű beadása miatt, attól függően, hogy az integrázban nem mutatkoztak-e mutációk, vagy más INSTI-knél korábban meghibásodott-e. Végül a DTG-t főként az UGT1A1 metabolizmusa révén választja ki, és az UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp és BCRP szubsztrátja is. Ezért minden olyan gyógyszer, amely ezeket az enzimeket indukálja, csökkentheti a DTG plazmakoncentrációját és csökkentheti terápiás hatását. Egy vizsgálatban a DRV/rtv (600/100 mg naponta kétszer) és a DTG (30 mg naponta egyszer) együttes alkalmazása rendre 11%-kal, 22%-kal és 38%-kal csökkentette a DTG Cmax-ot, AUC-t és 38%-kal (2). E változások ellenére feltételezhető, hogy a DRV/rtv-nek nincs klinikailag szignifikáns hatása a DTG farmakokinetikájára, és nem javasolt az adag módosítása.

Megállapítást nyert, hogy az optimalizált ART-on belül legalább két aktív gyógyszerre van szükség a virológiai szuppresszió eléréséhez és fenntartásához többszörösen kezelt, többszörös DRM-ben szenvedő betegeknél. Ezen túlmenően néhány tanulmány kimutatta, hogy az újrahasznosított NRTI-k vagy a reziduális aktivitású NNRTI-k nem szükségesek, és kivonhatók az ART-optimalizált sémákból az extenzíven előkezelt, tartós virológiai szuppresszióban szenvedő betegeknél (3). Valójában néhány megfigyelési és klinikai tanulmányból származó korlátozott adatok azt sugallják, hogy a biterápia, mint egyszerűsítési stratégia biztonságos és hatékony is lehet (4). A közelmúltban egy megfigyeléses vizsgálat korlátozott és heterogén számú, nagymértékben előkezelt betegen, akiket DRV/rtv plusz DTG-re váltottak, a virológiai szuppresszió hatékonyságának akár 98%-át is elérte a 48. héten (5). Ezen túlmenően két folyamatban lévő tanulmány (NCT02491242 és NCT02486133) jelenleg a DTG-ből és DRV-ből álló biterápiát értékeli. Az első ilyen tanulmány egy megfigyeléses vizsgálat összehasonlító kar nélkül, amely a DTG-alapú biterápia hatékonyságát értékeli, beleértve az RPV-t, a 3TC-t vagy a megerősített DRV-t (mind RTV-vel, mind COBI-val), mint második szert. A második egy klinikai vizsgálat, amely a DTG plusz DRV/rtv-re való átállást hasonlítja össze a DRV/rtv-n alapuló hármas ART-val olyan betegeknél, akiknek korlátozott ART tapasztalata van és virológiai szuppresszióban szenvednek. A COBI CYP3A4-re való nagyobb specifitása és a glükuronidációra gyakorolt ​​hatásának hiánya miatt az RTV-vel összehasonlítva, a DTG plusz DRV/cobi biterápia egyszerűsítési stratégiát jelentene az ART számára, amely két, jól ismert hatékonyságú, biztonságossági, tolerálhatósági és magas genetikai tulajdonságú gyógyszerből állna. gát, napi egyszeri beadás, és viszonylag kisebb a farmakológiai kölcsönhatások lehetősége, mint a hagyományos optimalizált alapú kezeléseknél. A vizsgálók tudomása szerint azonban nincsenek farmakokinetikai adatok és klinikai vizsgálatok, amelyek kifejezetten a DRV/cobi plusz DTG-t értékelték volna egyszerűsítési stratégiaként.