EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ D'UNE STRATÉGIE DE SIMPLIFICATION BASÉE SUR LE DOLUTEGRAVIR ET LE DARUNAVIR / COBICISTAT VS TRAITEMENT OPTIMISÉ CHEZ DES PATIENTS INFECTÉS PAR LE VIH-1 SUPPRIMÉS PORTANT DES MUTATIONS DE RÉSISTANCE MULTIMÉDICAMENTEUSES ARCHIVÉES

La disponibilité de la thérapie antirétrovirale (ART) a entraîné une réduction de la morbidité et de la mortalité chez les patients atteints d'une infection chronique par le VIH. L'ART, cependant, n'est pas exempt d'effets secondaires, a des interactions pharmacologiques potentielles avec d'autres médicaments, est coûteux et peut être complexe, en particulier chez les patients ayant une expérience thérapeutique élevée et des mutations de résistance aux médicaments antirétroviraux (DRM) archivées. Pour cette raison, le développement de stratégies thérapeutiques simplifiées et tout aussi efficaces qui sauvent les patients de l'exposition aux agents antirétroviraux reste d'un grand intérêt, même chez les patients atteints de DRM et les options thérapeutiques limitées.

Actuellement, le darunavir (DRV) en association avec le ritonavir (RTV) ou le cobicistat (COBI) est l'inhibiteur de protéase boosté le plus largement recommandé. Il est utilisé dans la plupart des contextes cliniques, y compris ceux dont les options thérapeutiques sont limitées et les patients hautement expérimentés en TAR et porteurs de plusieurs DRM. De plus, le DRV a de bons profils de tolérance et d'innocuité, une barrière génétique élevée et peut être administré une fois par jour chez les patients porteurs de DRM dans la protéase virale avec peu ou pas d'impact sur la sensibilité virale (1). En tant que rappel, le RTV a un effet inducteur sur la glucuronidation et un effet inhibiteur large et puissant sur les isozymes du cytochrome P-450 (CYP) et les transporteurs de médicaments, entraînant un nombre important d'interactions médicamenteuses. Une faible dose de RTV ne semble pas provoquer d'activité antivirale substantielle, bien que sa contribution théorique à l'émergence de la résistance aux médicaments ne soit pas encore claire. En revanche, le métabolisme du COBI se fait principalement via l'oxydation du CYP3A4 et, dans une moindre mesure, du CYP2D6. COBI ne subit pas de glucuronidation. De plus, 99 % du COBI reste inchangé et les métabolites résultants ne semblent pas montrer d'activité inhibitrice cliniquement pertinente.

Le dolutégravir (DTG) est le dernier agent disponible dans la classe antirétrovirale des inhibiteurs de transfert de brin d'intégrase (INSTI). Dans ce groupe, le DTG est le médicament avec la plus grande barrière génétique, dérivée de sa plus grande affinité pour l'intégrase et de son temps de dissociation plus long du complexe médicament-intégrase. Le développement de mutations associées à la résistance au DTG signalées dans le cadre clinique a été purement anecdotique et n'a pas été observé dans les essais cliniques chez des patients naïfs. De plus, le DTG conserve la capacité d'inhiber la réplication virale lorsque des mutations associées à l'intégrase ont été sélectionnées par d'autres traitements à base d'INSTI (c'est-à-dire le raltégravir et l'elvitégravir/cobicistat). Le DTG peut également favoriser l'adhésion thérapeutique en raison de sa haute tolérance et de sa facilité d'administration avec des doses une ou deux fois par jour en fonction de l'absence ou de la présence de mutations dans l'intégrase ou d'échecs antérieurs avec d'autres INSTI. Enfin, le DTG est éliminé principalement par métabolisme par l'UGT1A1, et c'est également un substrat de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP. Par conséquent, tous les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent diminuer la concentration plasmatique de DTG et réduire son effet thérapeutique. Dans une étude, la co-administration de DRV/rtv (600/100 mg deux fois par jour) et de DTG (30 mg une fois par jour) a diminué la Cmax, l'ASC et la Cmin du DTG de 11 %, 22 % et 38 %, respectivement (2). Malgré ces changements, on suppose que DRV/rtv n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du DTG et aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Il a été établi qu'il est nécessaire d'avoir au moins deux médicaments actifs dans le TAR optimisé pour obtenir et maintenir la suppression virologique chez les patients multitraités atteints de DRM multiples. De plus, certaines études ont montré que les INTI recyclés ou les INNTI ayant une activité résiduelle ne sont pas nécessaires et peuvent être retirés des régimes optimisés de TAR chez les patients largement prétraités avec une suppression virologique soutenue (3). En fait, des données limitées provenant de certaines études observationnelles et cliniques suggèrent en outre que la bithérapie en tant que stratégie de simplification pourrait également être sûre et efficace (4). Récemment, une étude observationnelle réalisée sur un nombre limité et hétérogène de patients hautement prétraités qui sont passés au DRV/rtv plus DTG a rapporté des taux d'efficacité de suppression virologique allant jusqu'à 98 % à 48 semaines (5). De plus, deux études en cours (NCT02491242 et NCT02486133) évaluent actuellement la bithérapie consistant en DTG et DRV. La première de ces études est une étude observationnelle sans bras comparateur qui évalue l'efficacité d'une bithérapie à base de DTG, incluant RPV, 3TC ou DRV boosté (les deux avec RTV et COBI) comme second agent. La seconde est une étude clinique comparant le passage au DTG plus DRV/rtv par rapport au triple TAR basé sur DRV/rtv chez des patients ayant une expérience limitée du TAR et une suppression virologique. En raison de la plus grande spécificité du COBI pour le CYP3A4 et de son absence d'effet sur la glucuronidation par rapport au RTV, la bithérapie DTG plus DRV/cobi constituerait une stratégie de simplification de l'ART consistant en deux médicaments dont l'efficacité, l'innocuité, la tolérance, la haute génétique barrière, une administration une fois par jour et relativement moins de potentiel d'interactions pharmacologiques que les schémas thérapeutiques traditionnels optimisés. Cependant, à la connaissance des investigateurs, il n'existe pas de données pharmacocinétiques ni d'essais cliniques évaluant spécifiquement DRV/cobi plus DTG comme stratégie de simplification.