기록된 다제내성 돌연변이를 지닌 억제된 HIV-1 감염 환자에서 DOLUTEGRAVIR 및 DARUNAVIR/COBICISTAT에 기반한 단순화 전략 대 최적화된 치료의 효과 및 안전성

항레트로바이러스 요법(ART)의 가용성은 만성 HIV 감염 환자의 이환율과 사망률을 감소시켰습니다. 그러나 ART는 부작용이 없고 다른 약물과 잠재적인 약리학적 상호작용이 있으며 비용이 많이 들고 특히 치료 경험이 많고 항레트로바이러스 약물 내성 돌연변이(DRM)가 보관된 환자의 경우 복잡할 수 있습니다. 이러한 이유로 항레트로바이러스제에 대한 노출로부터 환자를 구하는 간단하고 동등하게 효과적인 치료 전략의 개발은 DRM 및 제한된 치료 옵션이 있는 환자에서도 여전히 큰 관심을 끌고 있습니다.

현재, 리토나비르(RTV) 또는 코비시스타트(COBI)와 병용한 다루나비르(DRV)는 가장 널리 권장되는 부스트 프로테아제 억제제입니다. 치료 옵션이 제한된 환자와 여러 DRM을 보유한 ART 경험이 많은 환자를 포함하여 대부분의 임상 환경에서 사용됩니다. 또한 DRV는 우수한 내성 및 안전성 프로필을 갖고 있으며 유전적 장벽이 높으며 바이러스 감수성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않으면서 바이러스 프로테아제에 DRM이 있는 환자에게 하루에 한 번 투여할 수 있습니다(1). 부스터로서 RTV는 글루쿠로나이드화에 대한 유도 효과와 시토크롬 P-450(CYP) 동위효소 및 약물 전달체에 대한 광범위하고 강력한 억제 효과를 가져 상당한 수의 약물 상호작용을 초래합니다. 낮은 용량의 RTV는 약물 내성 출현에 대한 이론적인 기여가 여전히 불분명하지만 실질적인 항바이러스 활동을 유발하지 않는 것으로 보입니다. 대조적으로, COBI의 대사는 주로 CYP3A4 산화를 통해 이루어지며, 정도는 덜하지만 CYP2D6을 통해 이루어집니다. COBI는 글루쿠론화를 거치지 않습니다. 또한, COBI의 99%는 변하지 않고 남아 있으며, 그 결과 생성된 대사산물은 임상적으로 관련된 억제 활성을 나타내지 않는 것으로 보입니다.

돌루테그라비르(DTG)는 항레트로바이러스 계열의 인테그라제 가닥 전이 억제제(INSTI) 중에서 가장 최근에 사용 가능한 약제입니다. 이 그룹에서 DTG는 인테그라제에 대한 친화력이 더 높고 결과적으로 약물-인테그라제 복합체의 해리 시간이 더 길기 때문에 유전적 장벽이 가장 큰 약물입니다. 임상 환경에서 보고된 DTG 저항성 관련 돌연변이의 발생은 순전히 일화적이며 순진한 환자를 대상으로 한 임상 시험에서는 관찰되지 않았습니다. 또한 DTG는 다른 INSTI 기반 치료(즉, 랄테그라비르 및 엘비테그라비르/코비시스타트)에 의해 인테그라제 관련 돌연변이가 선택되었을 때 바이러스 복제를 억제하는 능력을 유지합니다. DTG는 또한 높은 내약성 및 인테그라제의 돌연변이 유무 또는 다른 INSTI와의 이전 실패에 따라 하루 1~2회 투여로 쉬운 투여로 인해 치료 순응도를 선호할 수 있습니다. 마지막으로 DTG는 주로 UGT1A1에 의한 대사를 통해 제거되며 UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, BCRP의 기질이기도 하다. 따라서 이러한 효소를 유도하는 모든 약물은 DTG의 혈장 농도를 감소시키고 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다. 한 연구에서 DRV/rtv(600/100mg 1일 2회) 및 DTG(30mg 1일 1회)의 병용투여는 DTG Cmax, AUC 및 Ctrough를 각각 11%, 22% 및 38% 감소시켰습니다(2). 이러한 변화에도 불구하고 DRV/rtv는 DTG의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않으며 용량 조절이 권장되지 않는 것으로 가정합니다.

다중 DRM이 있는 다중 치료 환자에서 바이러스 억제를 달성하고 유지하기 위해서는 최적화된 ART 내에 적어도 두 가지 활성 약물이 필요하다는 것이 확립되었습니다. 또한 일부 연구에서는 재활용 NRTI 또는 잔류 활성이 있는 NNRTI가 필요하지 않으며 바이러스 억제가 지속되는 광범위하게 전처리된 환자의 ART 최적화 요법에서 철회할 수 있음을 보여주었습니다(3). 사실, 일부 관찰 및 임상 연구의 제한된 데이터는 단순화 전략으로서의 이중 요법도 안전하고 효과적일 수 있음을 시사합니다(4). 최근, DRV/rtv + DTG로 전환한 고도로 사전 치료된 환자의 제한적이고 이질적인 수의 관찰 연구에서 48주에 최대 98%의 바이러스 억제 효능률이 보고되었습니다(5). 또한 현재 DTG와 DRV로 구성된 이중 요법을 평가하는 두 가지 진행 중인 연구(NCT02491242 및 NCT02486133)가 있습니다. 이러한 연구 중 첫 번째는 두 번째 약제로 RPV, 3TC 또는 부스트된 DRV(RTV 및 COBI 둘 다 사용)를 포함하는 DTG 기반 이중 요법의 효능을 평가하는 비교군이 없는 관찰 연구입니다. 두 번째는 제한된 ART 경험 및 바이러스 억제 환자에서 DTG + DRV/rtv로의 전환과 DRV/rtv 기반의 삼중 ART로의 전환을 비교하는 임상 연구입니다. CYP3A4에 대한 COBI의 특이성이 더 높고 RTV와 비교하여 글루쿠로나이드화에 대한 효과가 부족하기 때문에 DTG + DRV/cobi 이중 요법은 잘 알려진 효능, 안전성, 내약성, 높은 유전적 특성을 가진 두 가지 약물로 구성된 ART의 단순화 전략을 구성합니다. 장벽, 1일 1회 투여, 기존의 최적화 기반 요법보다 약리학적 상호 작용 가능성이 상대적으로 적습니다. 그러나 연구자들이 아는 한, 단순화 전략으로 DRV/cobi + DTG를 구체적으로 평가하는 약동학 데이터 및 임상 시험은 없습니다.