EFICACIA Y SEGURIDAD DE UNA ESTRATEGIA DE SIMPLIFICACIÓN BASADA EN DOLUTEGRAVIR Y DARUNAVIR / COBICISTAT VS TRATAMIENTO OPTIMIZADO EN PACIENTES INFECTADOS POR VIH-1 SUPRIMIDOS PORTADORES DE MUTACIONES DE RESISTENCIA A MÚLTIPLES DROGAS ARCHIVADAS

La disponibilidad de la terapia antirretroviral (TAR) ha llevado a una reducción de la morbilidad y mortalidad en pacientes con infección crónica por VIH. El TAR, sin embargo, no está exento de efectos secundarios, tiene interacciones farmacológicas potenciales con otros fármacos, es costoso y puede resultar complejo, especialmente en aquellos pacientes con alta experiencia terapéutica y mutaciones de resistencia a fármacos antirretrovirales (DRM) archivadas. Por este motivo, sigue siendo de gran interés el desarrollo de estrategias terapéuticas simplificadas e igualmente eficaces que salven a los pacientes de la exposición a los agentes antirretrovirales, incluso en pacientes con DRM y opciones terapéuticas limitadas.

Actualmente, darunavir (DRV) en combinación con ritonavir (RTV) o cobicistat (COBI) es el inhibidor de la proteasa potenciado más ampliamente recomendado. Se utiliza en la mayoría de los entornos clínicos, incluidos aquellos con opciones terapéuticas limitadas y pacientes con mucha experiencia en TAR que tienen múltiples DRM. Además, DRV tiene buenos perfiles de tolerancia y seguridad, una alta barrera genética y puede administrarse una vez al día en pacientes que albergan DRM en la proteasa viral con poco o ningún impacto en la sensibilidad viral (1). Como refuerzo, RTV tiene un efecto inductor sobre la glucuronidación y un efecto inhibidor amplio y potente sobre las isoenzimas del citocromo P-450 (CYP) y los transportadores de fármacos, lo que da como resultado un número significativo de interacciones farmacológicas. Una dosis baja de RTV no parece causar una actividad antiviral sustancial, aunque su contribución teórica a la aparición de resistencia a los medicamentos aún no está clara. Por el contrario, el metabolismo de COBI es predominantemente a través de la oxidación de CYP3A4 y, en menor grado, de CYP2D6. COBI no sufre glucuronidación. Además, el 99 % de COBI permanece sin cambios y los metabolitos resultantes no parecen mostrar ninguna actividad inhibitoria clínicamente relevante.

Dolutegravir (DTG) es el último agente disponible dentro de la clase antirretroviral de inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI). En este grupo, DTG es el fármaco con mayor barrera genética, derivada de su mayor afinidad por la integrasa y su consecuente mayor tiempo de disociación del complejo fármaco-integrasa. El desarrollo de mutaciones asociadas a la resistencia a DTG informado en el entorno clínico ha sido puramente anecdótico y no se ha observado en ensayos clínicos en pacientes no tratados previamente. Además, DTG conserva la capacidad de inhibir la replicación viral cuando las mutaciones asociadas a la integrasa han sido seleccionadas por otros tratamientos basados ​​en INSTI (es decir, raltegravir y elvitegravir/cobicistat). DTG también puede favorecer la adherencia terapéutica por su alta tolerabilidad y fácil administración con dosis de una o dos veces al día dependiendo de la ausencia o presencia de mutaciones en la integrasa o fracasos previos con otros INSTI. Finalmente, DTG se elimina principalmente a través del metabolismo por UGT1A1, y también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP. Por lo tanto, todos los fármacos que inducen estas enzimas pueden disminuir la concentración plasmática de DTG y reducir su efecto terapéutico. En un estudio, la coadministración de DRV/rtv (600/100 mg dos veces al día) y DTG (30 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx, el AUC y la Cmín de DTG en un 11 %, 22 % y 38 %, respectivamente (2). A pesar de estos cambios, se supone que DRV/rtv no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de DTG y no se recomienda ajustar la dosis.

Se ha establecido que es necesario tener al menos dos fármacos activos dentro del TAR optimizado para lograr y mantener la supresión virológica en pacientes multitratados con múltiples MRD. Además, algunos estudios han demostrado que los NRTI reciclados o los NNRTI con actividad residual no son necesarios y se pueden retirar de los regímenes optimizados de TAR en pacientes pretratados extensamente con supresión virológica sostenida (3). De hecho, los datos limitados de algunos estudios observacionales y clínicos sugieren además que la biterapia como estrategia de simplificación también podría ser segura y eficaz (4). Recientemente, un estudio observacional realizado en un número limitado y heterogéneo de pacientes altamente pretratados que cambiaron a DRV/rtv más DTG informó tasas de eficacia de supresión virológica de hasta el 98 % a las 48 semanas (5). Además, hay dos estudios en curso (NCT02491242 y NCT02486133) que actualmente evalúan la biterapia que consta de DTG y DRV. El primero de estos estudios es un estudio observacional sin brazo de comparación que evalúa la eficacia de la biterapia basada en DTG, que incluye RPV, 3TC o DRV potenciado (tanto con RTV como con COBI) como segundo agente. El segundo es un estudio clínico que compara el cambio a DTG más DRV/rtv vs triple TAR basado en DRV/rtv en pacientes con experiencia limitada en TARV y supresión virológica. Dada la mayor especificidad de COBI por CYP3A4 y su falta de efecto sobre la glucuronidación en comparación con RTV, la biterapia con DTG más DRV/cobi constituiría una estrategia de simplificación del TAR consistente en dos fármacos de reconocida eficacia, seguridad, tolerabilidad, alta genética barrera, administración una vez al día y un potencial relativamente menor de interacciones farmacológicas que los regímenes basados ​​en la optimización tradicional. Sin embargo, hasta donde saben los investigadores, no hay datos farmacocinéticos ni ensayos clínicos que evalúen específicamente DRV/cobi más DTG como una estrategia de simplificación.