ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ СТРАТЕГИИ УПРОЩЕНИЯ НА ОСНОВЕ ДОЛУТЕГРАВИРА И ДАРУНАВИРА/КОБИЦИСТАТА В СРАВНЕНИИ С ОПТИМИЗИРОВАННЫМ ЛЕЧЕНИЕМ ПАЦИЕНТОВ С ПОДАВЛЕННОЙ ВИЧ-1-ИНФЕКЦИЕЙ, НОСИТЕЛЕЙ АРХИВИРОВАННЫХ МУТАЦИЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ

Доступность антиретровирусной терапии (АРТ) привела к снижению заболеваемости и смертности у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией. АРТ, однако, не свободна от побочных эффектов, имеет потенциальные фармакологические взаимодействия с другими препаратами, является дорогостоящей и может быть сложной, особенно у пациентов с большим терапевтическим опытом и архивными мутациями устойчивости к антиретровирусным препаратам (DRM). По этой причине разработка упрощенных и столь же эффективных терапевтических стратегий, которые спасают пациентов от воздействия антиретровирусных препаратов, по-прежнему представляет большой интерес, даже у пациентов с МДР и ограниченными терапевтическими возможностями.

В настоящее время дарунавир (DRV) в сочетании либо с ритонавиром (RTV), либо с кобицистатом (COBI) является наиболее широко рекомендуемым усиленным ингибитором протеазы. Он используется в большинстве клинических случаев, в том числе при ограниченных терапевтических возможностях и у пациентов с большим опытом АРВТ, имеющих множественные DRM. Кроме того, DRV имеет хорошие профили переносимости и безопасности, высокий генетический барьер и может вводиться один раз в день пациентам с DRM в вирусной протеазе с незначительным влиянием или без влияния на вирусную чувствительность (1). В качестве усилителя RTV оказывает индуцирующее действие на глюкуронирование и широкий и мощный ингибирующий эффект на изоферменты цитохрома P-450 (CYP) и переносчики лекарств, что приводит к значительному количеству взаимодействий лекарств. Низкая доза ритонавира, по-видимому, не вызывает существенной противовирусной активности, хотя его теоретический вклад в возникновение лекарственной устойчивости до сих пор неясен. Напротив, метаболизм COBI происходит преимущественно посредством окисления CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6. COBI не подвергается глюкуронированию. Кроме того, 99% COBI остается неизменным, а полученные метаболиты, по-видимому, не проявляют клинически значимой ингибирующей активности.

Долутегравир (DTG) является новейшим доступным препаратом в классе антиретровирусных ингибиторов переноса цепи интегразы (INSTI). В этой группе DTG является препаратом с наибольшим генетическим барьером, обусловленным его большим сродством к интегразе и, как следствие, более длительным временем диссоциации комплекса лекарство-интеграза. Развитие мутаций, связанных с устойчивостью к DTG, о которых сообщалось в клинических условиях, было чисто анекдотичным, и оно не наблюдалось в клинических испытаниях у пациентов, ранее не получавших лечение. Кроме того, DTG сохраняет способность ингибировать репликацию вируса, когда мутации, связанные с интегразой, были выбраны другими методами лечения на основе INSTI (например, ралтегравиром и элвитегравиром/кобицистатом). DTG может также способствовать приверженности терапии из-за его высокой переносимости и легкого введения в дозах один или два раза в день в зависимости от отсутствия или наличия мутаций в интегразе или предшествующих неудач с другими INSTI. Наконец, DTG выводится в основном посредством метаболизма UGT1A1, а также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Следовательно, все препараты, индуцирующие эти ферменты, могут снижать концентрацию ДТГ в плазме и снижать его терапевтический эффект. В одном исследовании одновременное введение DRV/rtv (600/100 мг два раза в день) и DTG (30 мг один раз в день) снижало Cmax, AUC и Ctrough DTG на 11%, 22% и 38% соответственно (2). Несмотря на эти изменения, предполагается, что DRV/rtv не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику DTG, и коррекция дозы не рекомендуется.

Установлено, что для достижения и поддержания вирусологической супрессии у пациентов с множественной МДР, получающих многократное лечение, необходимо наличие не менее двух активных препаратов в составе оптимизированной АРТ. Кроме того, некоторые исследования показали, что повторно используемые НИОТ или ННИОТ с остаточной активностью не являются необходимыми и могут быть исключены из оптимизированных схем АРТ у пациентов, ранее получавших экстенсивное лечение, с устойчивой вирусологической супрессией (3). На самом деле, ограниченные данные некоторых обсервационных и клинических исследований позволяют предположить, что битерапия как стратегия упрощения также может быть безопасной и эффективной (4). В недавнем обсервационном исследовании, проведенном на ограниченном и неоднородном числе пациентов, получавших интенсивную предварительную терапию, которые были переведены на DRV/rtv плюс DTG, сообщалось о показателях эффективности вирусологической супрессии до 98% через 48 недель (5). Кроме того, в настоящее время проводятся два исследования (NCT02491242 и NCT02486133), в которых оценивается битерапия, состоящая из DTG и DRV. Первое из этих исследований представляет собой обсервационное исследование без группы сравнения, в котором оценивается эффективность битерапии на основе DTG, включая RPV, 3TC или усиленный DRV (как с RTV, так и с COBI) в качестве второго агента. Второе исследование представляет собой клиническое исследование, сравнивающее переход на DTG плюс DRV/RTV по сравнению с тройной АРТ на основе DRV/RTV у пациентов с ограниченным опытом АРТ и вирусологической супрессией. Из-за большей специфичности COBI для CYP3A4 и его отсутствия влияния на глюкуронизацию по сравнению с RTV, DTG плюс DRV/коби-битерапия представляют собой упрощенную стратегию для АРТ, состоящую из двух препаратов с хорошо известной эффективностью, безопасностью, переносимостью, высоким генетическим барьер, введение один раз в день и относительно меньший потенциал фармакологического взаимодействия, чем традиционные оптимизированные схемы. Однако, насколько известно исследователям, отсутствуют фармакокинетические данные и клинические испытания, специально оценивающие DRV/cobi плюс DTG в качестве стратегии упрощения.