EFFICACIA E SICUREZZA DI UNA STRATEGIA DI SEMPLIFICAZIONE BASATA SU DOLUTEGRAVIR E DARUNAVIR / COBICISTAT VS TRATTAMENTO OTTIMIZZATO IN PAZIENTI SOPPRESSI CON INFETTI DA HIV-1 PORTATORI DI MUTAZIONI ARCHIVIATE DI RESISTENZA MULTIFARMACO

La disponibilità della terapia antiretrovirale (ART) ha portato a una riduzione della morbilità e della mortalità nei pazienti con infezione cronica da HIV. L'ART, tuttavia, non è esente da effetti collaterali, ha potenziali interazioni farmacologiche con altri farmaci, è costosa e può essere complessa, soprattutto in quei pazienti con elevata esperienza terapeutica e mutazioni archiviate di resistenza ai farmaci antiretrovirali (DRM). Per questo motivo rimane di grande interesse lo sviluppo di strategie terapeutiche semplificate e ugualmente efficaci che salvino i pazienti dall'esposizione agli agenti antiretrovirali, anche nei pazienti con DRM e opzioni terapeutiche limitate.

Attualmente, Darunavir (DRV) in combinazione con ritonavir (RTV) o cobicistat (COBI) è l'inibitore della proteasi potenziato più ampiamente raccomandato. Viene utilizzato nella maggior parte dei contesti clinici, compresi quelli con opzioni terapeutiche limitate e pazienti con elevata esperienza ART portatori di DRM multipli. Inoltre, DRV ha buoni profili di tolleranza e sicurezza, un'elevata barriera genetica e può essere somministrato una volta al giorno in pazienti che ospitano DRM nella proteasi virale con un impatto minimo o nullo sulla sensibilità virale (1). Come booster, l'RTV ha un effetto di induzione sulla glucuronidazione e un ampio e potente effetto inibitorio sugli isoenzimi del citocromo P-450 (CYP) e sui trasportatori di farmaci, determinando un numero significativo di interazioni farmacologiche. Una bassa dose di RTV non sembra causare una sostanziale attività antivirale, sebbene il suo contributo teorico all'emergere della resistenza ai farmaci non sia ancora chiaro. Al contrario, il metabolismo di COBI avviene prevalentemente tramite l'ossidazione del CYP3A4 e, in misura minore, del CYP2D6. COBI non subisce glucuronidazione. Inoltre, il 99% di COBI rimane invariato e i metaboliti risultanti non sembrano mostrare alcuna attività inibitoria clinicamente rilevante.

Dolutegravir (DTG) è l'ultimo agente disponibile all'interno della classe antiretrovirale degli inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI). In questo gruppo, DTG è il farmaco con la maggiore barriera genetica, derivata dalla sua maggiore affinità per l'integrasi e dal conseguente tempo di dissociazione più lungo del complesso farmaco-integrasi. Lo sviluppo di mutazioni associate alla resistenza DTG riportate in ambito clinico è stato puramente aneddotico e non è stato osservato negli studi clinici in pazienti naïve. Inoltre, DTG conserva la capacità di inibire la replicazione virale quando le mutazioni associate all'integrasi sono state selezionate da altri trattamenti basati su INSTI (ad esempio, raltegravir ed elvitegravir/cobicistat). DTG può anche favorire l'aderenza terapeutica grazie alla sua elevata tollerabilità e facilità di somministrazione con dosaggi una o due volte al giorno a seconda dell'assenza o della presenza di mutazioni nell'integrasi o precedenti fallimenti con altri INSTI. Infine, il DTG viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo da UGT1A1 ed è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP. Pertanto, tutti i farmaci che inducono questi enzimi possono diminuire la concentrazione plasmatica di DTG e ridurre il suo effetto terapeutico. In uno studio, la co-somministrazione di DRV/rtv (600/100 mg due volte al giorno) e DTG (30 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax, l'AUC e il Ctrough del DTG rispettivamente dell'11%, 22% e 38% (2). Nonostante questi cambiamenti, si presume che DRV/rtv non abbia alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di DTG e non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

È stato stabilito che è necessario avere almeno due farmaci attivi all'interno della ART ottimizzata per ottenere e mantenere la soppressione virologica in pazienti multitrattati con DRM multiplo. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che gli NRTI riciclati o gli NNRTI con attività residua non sono necessari e possono essere ritirati dai regimi ART ottimizzati in pazienti ampiamente pretrattati con soppressione virologica sostenuta (3). Infatti, dati limitati provenienti da alcuni studi osservazionali e clinici suggeriscono ulteriormente che anche la biterapia come strategia di semplificazione potrebbe essere sicura ed efficace (4). Recentemente, uno studio osservazionale condotto su un numero limitato ed eterogeneo di pazienti altamente pretrattati passati a DRV/rtv più DTG ha riportato tassi di efficacia della soppressione virologica fino al 98% a 48 settimane (5). Inoltre, sono in corso due studi (NCT02491242 e NCT02486133) che stanno attualmente valutando la biterapia composta da DTG e DRV. Il primo di questi studi è uno studio osservazionale senza braccio di confronto che sta valutando l'efficacia della biterapia basata su DTG, inclusi RPV, 3TC o DRV potenziato (entrambi con RTV e COBI) come secondo agente. Il secondo è uno studio clinico che confronta il passaggio a DTG più DRV/rtv rispetto alla tripla ART basata su DRV/rtv in pazienti con esperienza ART limitata e soppressione virologica. A causa della maggiore specificità di COBI per CYP3A4 e della sua mancanza di effetto sulla glucuronidazione rispetto a RTV, la biterapia DTG più DRV/cobi costituirebbe una strategia di semplificazione per ART composta da due farmaci con ben nota efficacia, sicurezza, tollerabilità, alta genetica barriera, somministrazione una volta al giorno e un potenziale relativamente minore di interazioni farmacologiche rispetto ai tradizionali regimi basati su ottimizzazione. Per quanto ne sanno gli investigatori, tuttavia, non ci sono dati di farmacocinetica e studi clinici che valutino specificamente DRV/cobi più DTG come strategia di semplificazione.