EFICÁCIA E SEGURANÇA DE UMA ESTRATÉGIA DE SIMPLIFICAÇÃO BASEADA EM DOLUTEGRAVIR E DARUNAVIR / COBICISTAT VS TRATAMENTO OTIMIZADO EM PACIENTES INFECTADOS POR HIV-1 SUPRIDOS PORPORTADORES DE MUTAÇÕES ARQUIVADAS DE RESISTÊNCIA A MULTIDROGAS

A disponibilidade de terapia antirretroviral (ART) levou a uma redução na morbidade e mortalidade em pacientes com infecção crônica pelo HIV. A TARV, no entanto, não está isenta de efeitos colaterais, tem potenciais interações farmacológicas com outras drogas, é cara e pode ser complexa, especialmente naqueles pacientes com alta experiência terapêutica e mutações arquivadas de resistência a drogas antirretrovirais (DRM). Por esse motivo, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas simplificadas e igualmente eficazes que salvem os pacientes da exposição aos antirretrovirais continua sendo de grande interesse, mesmo em pacientes com DRM e opções terapêuticas limitadas.

Atualmente, Darunavir (DRV) em combinação com ritonavir (RTV) ou cobicistat (COBI) é o inibidor de protease potencializado mais amplamente recomendado. É usado na maioria dos ambientes clínicos, incluindo aqueles com opções terapêuticas limitadas e pacientes altamente experientes em ART portadores de DRM múltiplas. Além disso, o DRV tem boa tolerância e perfis de segurança, uma alta barreira genética e pode ser administrado uma vez ao dia em pacientes portadores de DRM na protease viral com pouco ou nenhum impacto na sensibilidade viral (1). Como um reforço, o RTV tem um efeito indutor na glicuronidação e um amplo e potente efeito inibitório nas isoenzimas do citocromo P-450 (CYP) e nos transportadores de drogas, resultando em um número significativo de interações medicamentosas. Uma dose baixa de RTV não parece causar atividade antiviral substancial, embora sua contribuição teórica para o surgimento de resistência aos medicamentos ainda não esteja clara. Em contraste, o metabolismo do COBI é predominantemente via oxidação CYP3A4 e, em menor grau, CYP2D6. O COBI não sofre glucuronidação. Além disso, 99% do COBI permanece inalterado e os metabólitos resultantes não parecem apresentar nenhuma atividade inibitória clinicamente relevante.

Dolutegravir (DTG) é o mais recente agente disponível dentro da classe antirretroviral dos inibidores de transferência de cadeia da integrase (INSTI). Nesse grupo, o DTG é o fármaco com maior barreira genética, decorrente de sua maior afinidade pela integrase e consequente maior tempo de dissociação do complexo fármaco-integrase. O desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao DTG relatado no cenário clínico foi puramente anedótico e não foi observado em ensaios clínicos em pacientes virgens. Além disso, o DTG retém a capacidade de inibir a replicação viral quando as mutações associadas à integrase foram selecionadas por outros tratamentos baseados em INSTI (ou seja, raltegravir e elvitegravir/cobicistate). A DTG também pode favorecer a adesão terapêutica devido à sua alta tolerabilidade e facilidade de administração com doses de uma ou duas vezes ao dia, dependendo da ausência ou presença de mutações na integrase ou falhas prévias com outros INSTIs. Por fim, o DTG é eliminado principalmente pelo metabolismo da UGT1A1, sendo também substrato da UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP. Portanto, todas as drogas que induzem essas enzimas podem diminuir a concentração plasmática de DTG e reduzir seu efeito terapêutico. Em um estudo, a coadministração de DRV/rtv (600/100 mg duas vezes ao dia) e DTG (30 mg uma vez ao dia) diminuiu DTG Cmax, AUC e Cvale em 11%, 22% e 38%, respectivamente (2). Apesar dessas mudanças, presume-se que DRV/rtv não tenha efeito clinicamente significativo na farmacocinética do DTG e nenhum ajuste de dose é recomendado.

Foi estabelecido que é necessário ter pelo menos dois medicamentos ativos dentro da TARV otimizada para alcançar e manter a supressão virológica em pacientes multitratados com DRM múltipla. Além disso, alguns estudos mostraram que NRTIs reciclados ou NNRTIs com atividade residual não são necessários e podem ser retirados de regimes otimizados de ART em pacientes extensivamente pré-tratados com supressão virológica sustentada (3). De fato, dados limitados de alguns estudos observacionais e clínicos sugerem ainda que a biterapia como estratégia de simplificação também pode ser segura e eficaz (4). Recentemente, um estudo observacional realizado em um número limitado e heterogêneo de pacientes altamente pré-tratados que mudaram para DRV/rtv mais DTG relatou taxas de eficácia de supressão virológica de até 98% em 48 semanas (5). Além disso, existem dois estudos em andamento (NCT02491242 e NCT02486133) que estão avaliando a biterapia consistindo em DTG e DRV. O primeiro desses estudos é um estudo observacional sem braço comparador que está avaliando a eficácia da biterapia baseada em DTG, incluindo RPV, 3TC ou DRV potencializado (ambos com RTV e COBI) como segundo agente. O segundo é um estudo clínico comparando a mudança para DTG mais DRV/rtv vs. ART triplo baseado em DRV/rtv em pacientes com experiência limitada em ART e supressão virológica. Devido à maior especificidade do COBI para CYP3A4 e sua falta de efeito na glucuronidação em comparação com o RTV, a biterapia DTG mais DRV/cobi constituiria uma estratégia de simplificação para a ART composta por dois medicamentos com eficácia, segurança, tolerabilidade e alta genética bem conhecidas barreira, administração uma vez ao dia e potencial relativamente menor para interações farmacológicas do que regimes tradicionais baseados em otimização. Tanto quanto os investigadores sabem, no entanto, não há dados farmacocinéticos e ensaios clínicos avaliando especificamente DRV/cobi mais DTG como uma estratégia de simplificação.