WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT EINER VEREINFACHUNGSSTRATEGIE BASIEREND AUF DOLUTEGRAVIR UND DARUNAVIR / COBICISTAT VS. OPTIMIERTE BEHANDLUNG BEI UNTERDRÜCKTEN HIV-1-INFIZIERTEN PATIENTEN MIT ARCHIVIERTEN MULTIDROGEN-RESISTENZMUTATIONEN

Die Verfügbarkeit der antiretroviralen Therapie (ART) hat zu einer Verringerung der Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischer HIV-Infektion geführt. ART ist jedoch nicht frei von Nebenwirkungen, hat potenzielle pharmakologische Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, ist teuer und kann komplex sein, insbesondere bei Patienten mit hoher therapeutischer Erfahrung und archivierten antiretroviralen Arzneimittelresistenzmutationen (DRM). Aus diesem Grund bleibt die Entwicklung vereinfachter und gleichermaßen wirksamer Therapiestrategien, die Patienten vor der Exposition gegenüber antiretroviralen Wirkstoffen bewahren, auch bei Patienten mit DRM und eingeschränkten therapeutischen Optionen von großem Interesse.

Derzeit ist Darunavir (DRV) in Kombination mit entweder Ritonavir (RTV) oder Cobicistat (COBI) der am häufigsten empfohlene geboosterte Proteasehemmer. Es wird in den meisten klinischen Umgebungen verwendet, einschließlich solchen mit begrenzten therapeutischen Optionen und hochgradig ART-erfahrenen Patienten mit mehreren DRM. Darüber hinaus hat DRV ein gutes Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil, eine hohe genetische Barriere und kann einmal täglich bei Patienten verabreicht werden, die DRM in der viralen Protease beherbergen, mit geringer oder keiner Auswirkung auf die virale Empfindlichkeit (1). Als Booster hat RTV eine induzierende Wirkung auf die Glucuronidierung und eine breite und starke hemmende Wirkung auf Cytochrom P-450 (CYP)-Isoenzyme und Arzneimitteltransporter, was zu einer beträchtlichen Anzahl von Arzneimittelwechselwirkungen führt. Eine niedrige RTV-Dosis scheint keine wesentliche antivirale Aktivität zu verursachen, obwohl ihr theoretischer Beitrag zur Entstehung von Arzneimittelresistenzen noch unklar ist. Im Gegensatz dazu erfolgt die Metabolisierung von COBI überwiegend über die Oxidation von CYP3A4 und in geringerem Maße über CYP2D6. COBI wird keiner Glucuronidierung unterzogen. Darüber hinaus bleiben 99 % des COBI unverändert, und die resultierenden Metaboliten scheinen keine klinisch relevante inhibitorische Aktivität zu zeigen.

Dolutegravir (DTG) ist der neueste verfügbare Wirkstoff innerhalb der antiretroviralen Klasse der Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTI). In dieser Gruppe ist DTG das Medikament mit der größten genetischen Barriere, abgeleitet von seiner größeren Affinität für Integrase und seiner daraus resultierenden längeren Dissoziationszeit des Medikament-Integrase-Komplexes. Die Entwicklung von DTG-Resistenz-assoziierten Mutationen, über die im klinischen Umfeld berichtet wurde, war rein anekdotisch und wurde in klinischen Studien bei naiven Patienten nicht beobachtet. Darüber hinaus behält DTG die Fähigkeit, die Virusreplikation zu hemmen, wenn Integrase-assoziierte Mutationen durch andere INSTI-basierte Behandlungen (d. h. Raltegravir und Elvitegravir/Cobicistat) selektiert wurden. DTG kann aufgrund seiner hohen Verträglichkeit und einfachen Verabreichung mit ein- oder zweimal täglicher Dosierung je nach Fehlen oder Vorhandensein von Mutationen in der Integrase oder früheren Misserfolgen mit anderen INSTIs auch die Therapietreue begünstigen. Schließlich wird DTG hauptsächlich durch Metabolisierung durch UGT1A1 eliminiert und ist auch ein Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP. Daher können alle Arzneimittel, die diese Enzyme induzieren, die Plasmakonzentration von DTG verringern und seine therapeutische Wirkung verringern. In einer Studie senkte die gleichzeitige Verabreichung von DRV/rtv (600/100 mg zweimal täglich) und DTG (30 mg einmal täglich) die Cmax, AUC und Ctrough von DTG um 11 %, 22 % bzw. 38 % (2). Trotz dieser Änderungen wird davon ausgegangen, dass DRV/rtv keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von DTG hat, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Es wurde festgestellt, dass es notwendig ist, mindestens zwei aktive Arzneimittel innerhalb der optimierten ART zu haben, um eine virologische Suppression bei mehrfach behandelten Patienten mit multiplem DRM zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass recycelte NRTIs oder NNRTIs mit Restaktivität nicht erforderlich sind und bei umfassend vorbehandelten Patienten mit anhaltender virologischer Suppression aus ART-optimierten Regimen abgesetzt werden können (3). Tatsächlich deuten begrenzte Daten aus einigen Beobachtungs- und klinischen Studien darauf hin, dass die Bitherapie als Vereinfachungsstrategie auch sicher und wirksam sein könnte (4). Kürzlich berichtete eine Beobachtungsstudie, die an einer begrenzten und heterogenen Anzahl stark vorbehandelter Patienten durchgeführt wurde, die auf DRV/rtv plus DTG umgestellt wurden, über Wirksamkeitsraten der virologischen Suppression von bis zu 98 % nach 48 Wochen (5). Darüber hinaus gibt es zwei laufende Studien (NCT02491242 und NCT02486133), die derzeit eine Bitherapie bestehend aus DTG und DRV evaluieren. Die erste dieser Studien ist eine Beobachtungsstudie ohne Vergleichsarm, die die Wirksamkeit einer DTG-basierten Bitherapie bewertet, einschließlich RPV, 3TC oder geboostertem DRV (beide mit RTV und COBI) als zweites Mittel. Die zweite ist eine klinische Studie, in der die Umstellung auf DTG plus DRV/rtv mit einer dreifachen ART basierend auf DRV/rtv bei Patienten mit begrenzter ART-Erfahrung und virologischer Suppression verglichen wird. Aufgrund der größeren Spezifität von COBI für CYP3A4 und seiner fehlenden Wirkung auf die Glucuronidierung im Vergleich zu RTV würde DTG plus DRV/Cobi-Bitherapie eine Vereinfachungsstrategie für ART darstellen, die aus zwei Arzneimitteln mit bekannter Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und hoher Genetik besteht Barriere, einmal tägliche Verabreichung und ein relativ geringeres Potenzial für pharmakologische Wechselwirkungen als herkömmliche optimierte Therapien. Soweit den Forschern bekannt ist, gibt es jedoch keine pharmakokinetischen Daten und klinischen Studien, die DRV/cobi plus DTG als Vereinfachungsstrategie speziell bewerten.