中枢神経系リンパ腫患者におけるグルカルピダーゼの LTA パイロット研究

包含基準:

アームA:

• 脳、脊髄、および/または軟髄膜腔を伴う、組織学的に記録されたB細胞非ホジキンリンパ腫。

  °リンパ腫の種類を決定できなかった、または不明な患者（例、さらなる分析に十分な組織がない）は、B細胞リンパ腫を患っていると想定され、適応となります。

• 実質病変を有する患者は、CNSリンパ腫の治療のために2サイクル以下の治療を受けているか、研究登録の28日前に画像（脳/脊椎のMRIまたは頭部CT）で疾患進行の明白な証拠を持っていなければなりません。 軟髄膜疾患患者の場合のみ、研究登録の28日前にCSF細胞診でリンパ腫細胞が記録され、および/または画像所見がCSF疾患と一致していなければなりません（研究者の裁量による）。
• CNSリンパ腫の治療をすでに2回受けている患者は登録の資格があります。
• （アーム A のみ）少なくとも 6 回のメトトレキサートの追加投与が計画されている限り。 患者は、積極的な治療を必要とする全身性非ホジキンリンパ腫の証拠を有してはなりません。
• 男性も女性も、研究に同意した日に少なくとも18歳以上である必要があります。
• 患者は Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 を持っていなければなりません (付録 2 を参照)。
• 患者は、計画された来院、治療計画、臨床検査を喜んで遵守できなければなりません。

• 患者は、以下に示される適切な骨髄および臓器機能を備えていなければなりません。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L;
  • 血小板≧100×10^9/L、かつ研究登録前の過去28日以内に血小板輸血を行っていない。
  • ヘモグロビン（Hgb）≧8g/dLであり、研究登録前の過去28日以内に赤血球（RBC）輸血を行っていない。
  • 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5 および PTT (aPTT) ≤ 正常の上限の 1.5 倍。
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が正常の上限の 3 倍以下。
  • 血清ビリルビンが正常の上限の 1.5 倍以下。または、十分に立証されているギルバート症候群の患者において、総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍以下で、直接ビリルビンが正常範囲内である。
  • Cockcroft-Gault 式を使用した場合、CrCl ≥ 60 mL/min。 男性: CrCl (分/mL) = (140 歳) X (実際の体重 kg) / 72 X 血清クレアチニン (mg/dL) 女性: CrCl (mL/分) = (140 歳) X (実際の体重 kg) kg) X 0.85 / 72 X 血清クレアチニン (mg/dL)
• 生殖能力のある女性は、治療期間中および治験薬の最後の投与後30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 性的に活動的な男性は、治療期間中および最後の投与後 3 か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性被験者は、研究参加時に血漿妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 患者は MRI/CT スキャンに耐えることができなければなりません。
• 患者は、腰椎穿刺および/またはオンマヤタップに耐えることができなければなりません。
• 参加者は、以前の治療からグレード 1 の毒性まで回復していなければなりません。 注: 最大 2 サイクルの治療を開始して受けた患者は、すべての治療前評価が試験開始から 28 日以内に完了している限り、試験アーム A から除外されません。

アーム B および D:

• 脳、脊髄、および/または軟髄膜腔を伴うB細胞非ホジキンリンパ腫が組織学的に記録されている

  ° リンパ腫の種類を決定できなかった、または不明な患者（例、さらなる分析に十分な組織がない）は、B 細胞リンパ腫を患っていると想定され、対象となります。

• 患者は未治療であるか、MTX 開始の 28 日前の画像検査 (脳/脊椎の MRI または頭部 CT) で疾患進行の明白な証拠がある必要があります。 軟髄膜疾患患者の場合のみ、MTX 開始の 28 日前に、CSF 細胞診でリンパ腫細胞が記録され、および/または画像所見が CSF 疾患と一致していなければなりません。 (調査員の判断による)
• 患者は、積極的な治療を必要とする全身性非ホジキンリンパ腫の証拠を有してはなりません
• 男性も女性も、研究に同意した日に少なくとも18歳以上である必要があります
• 患者はカルノフスキーパフォーマンスステータス（KPS）>/= 70、またはKPSが活動性疾患に起因する神経学的欠陥によるものである場合は>/= 50を持っている必要があります。
• 患者は、予定された来院、治療計画、臨床検査を喜んで遵守できなければなりません。

• 患者は、以下に示される適切な骨髄および臓器機能を備えていなければなりません。

  • 絶対好中球数 (ANC) >/= 1.0 x 10^9/L
  • -血小板>/= 100 x 10^9/L、および治験登録前の過去28日以内に血小板輸血を行っていない
  • -ヘモグロビン（Hgb）>/= 8g/dL、および研究登録前の過去28日以内に赤血球（RBC）輸血を行っていない
  • 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5 および PTT (aPTT) ≠ 通常の上限の 1.5 倍
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が正常値の上限の 3 倍
  • 血清ビリルビン </= 正常上限の 1.5 倍。または、十分に文書化されているギルバート症候群の患者における直接ビリルビンが正常範囲内の総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍である場合
  • Cockcroft-Gault 式を使用した CrCl >/= 60 mL/min 男性: CrCl (分/mL) = (140 歳) X (実際の体重 kg) / 72 X 血清クレアチニン (mg/dL) 女性: CrCl (mL) /分) = (140 歳) X (実際の体重 kg) X 0.85 / 72 X 血清クレアチニン (mg/dL)
• 生殖能力のある女性は、治療期間中および治験薬の最後の投与後30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 性的に活動的な男性は、治療期間中および最後の投与後 3 か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性被験者は、研究参加時に血漿妊娠検査が陰性でなければなりません
• 患者は MRI/CT スキャンに耐えることができる必要があります
• 患者は腰椎穿刺および/またはオンマヤタップに耐えることができなければなりません
• 参加者は以前の治療からグレード1の毒性まで回復していなければなりません
• 全身性リンパ腫の眼症状のある患者は、治療終了時に再度の眼科検査が計画されている場合には許可されます。 眼疾患が依然として存在する場合は、メトトレキサートによる治療後に眼に向けた治療が行われる場合があります。
• 患者は経口水分補給に耐えることができる必要があります (アーム D のみ)

注: 以前の自家幹細胞移植および CNS への以前の放射線照射は、患者の治験への登録を妨げるものではありません。

新型コロナウイルス感染症流行下における腕外来 MTX 療法:

• この治療群に参加する資格のある患者は、CNS リンパ腫の治療のために入院 MTX 投与の資格がある必要があります。 患者は、重大な有害事象のない事前の MTX 療法を受けている必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性被験者は、研究参加時に血漿妊娠検査が陰性でなければなりません。

除外基準:

アーム A、B、D:

• CNS外疾患の治療を必要とするSCNSL患者は除外される。
• 他の承認済みまたは治験中の抗悪性腫瘍剤を同時に使用している患者。
• -患者は、治験薬の開始前に化学療法、モノクローナル抗体または標的抗がん療法を受けている 4週間または5半減期のいずれか短い方、またはニトロソウレアまたはマイトマイシンCの6週間以内、または患者が副作用から回復していないそのような療法のこと。 患者が副作用から回復している限り、アーム A に登録する患者に対するリツキシマブとメトトレキサートについては例外が認められます。
• -患者は治験薬の最初の投与から28日以内にCNSへの外部ビーム放射線療法を受けている。
• 患者は積極的な治療を必要とする活動性の悪性腫瘍を併発している。
• 患者は治験薬の初回投与から70日以内に放射性免疫複合体または毒素免疫複合体による治療を受けている。
• 患者の体重は 40kg 未満です
• 患者は治験薬の成分に対してアレルギーを持っています。
• 患者はヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していることが知られている。
• 血清学的検査により、患者は C 型肝炎ウイルス (HCV) または B 型肝炎ウイルス (HBV) の活動性または慢性感染症の病歴があることが知られています。
• 不安定狭心症および/またはうっ血性心不全、冠状動脈疾患、心電図（EKG）上の重大な異常、制御不能または症候性の不整脈、または弁膜症などの重度の活動性の併存疾患。活動性感染症、重度の慢性閉塞性肺疾患またはその他の呼吸器疾患、肝不全、臓器移植レシピエントに見られる既知の既存の免疫不全、CrCl <60 mL/minの腎不全。
• 患者は、生命を脅かす病気、医学的状態、または臓器系の機能不全を患っており、研究者の意見では、被験者の安全性が損なわれたり、研究結果が過度のリスクにさらされる可能性があると考えられます。
• 患者には大量の胸水または腹水が溜まっている。
• 妊娠中または妊娠の可能性のある女性、および性的に活動的で医学的に許容される避妊法を使用する意思がない、または使用できない男性。この研究に含まれる治療には重大な催奇形性がある可能性があるため、この除外が必要です。
• -治験薬に対する以前の重度のアレルギー反応で、投薬では解決できないもの。
• 患者は以前に同種幹細胞移植を受けている（自家幹細胞移植は除外されない）。

新型コロナウイルス感染症流行下における腕外来 MTX 療法:

この治療群の対象となる患者は、次の基準のいずれかを満たしてはなりません。

• CNS外疾患の治療を必要とするSCNSL患者は除外される。
• 体重が40kg未満の患者

• 骨髄および臓器の機能が不十分であることは次のとおりです。

  • 絶対好中球数 (ANC) </= 0.5 x 10^9/L
  • 血小板 </= 75 x 10^9/L
  • ヘモグロビン (Hgb) </= 8 g/dL
  • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) >/= 正常上限の 3 倍
  • 血清ビリルビン >/= 正常上限の 1.5 倍。または、十分に立証されているギルバート症候群患者の総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍以上で、直接ビリルビンが正常範囲外である場合
  • クレアチニン >/= 1.3 mg/dL
• -治験薬の成分に対してアレルギーのある患者。
• 不安定狭心症および/またはうっ血性心不全、冠状動脈疾患、心電図（EKG）上の重大な異常、制御不能または症候性の不整脈、または弁膜症などの重篤で活動性の併存疾患のある患者。活動性感染症、重度の慢性閉塞性肺疾患またはその他の呼吸器疾患、肝不全、臓器移植レシピエントに見られる既知の既存の免疫不全、クレアチニン1.3 mg/dL以上の腎不全。
• 生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全を患い、被験者の安全性が損なわれる可能性がある、または研究結果が過度のリスクにさらされる可能性があると治験責任医師が判断した患者
• 大量の胸水または腹水が貯留している患者
• 妊娠中または妊娠の可能性のある女性、および性的に活動的で医学的に許容される避妊法を使用する意思がない、または使用できない男性。この研究に含まれる治療には重大な催奇形性がある可能性があるため、この除外が必要です。 生殖能力のある女性は、治療期間中および治験薬の最後の投与後30日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 性的に活動的な男性は、治療期間中および最後の投与後 3 か月間は非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。