Studio pilota LTA sulla glucarpidasi in pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

Braccio A:

• Linfoma non-Hodgkin a cellule B documentato istologicamente che coinvolge il cervello, il midollo spinale e/o lo spazio leptomeningeo.

  °I pazienti nei quali non è stato possibile determinare il tipo di linfoma o non è noto (ad esempio, tessuto insufficiente per ulteriori analisi) si presume abbiano un linfoma a cellule B e siano idonei

• I pazienti con lesioni parenchimali devono aver ricevuto non più di due cicli di trattamento per il trattamento del linfoma del sistema nervoso centrale o avere evidenza inequivocabile di progressione della malattia all'imaging (RM del cervello/colonna vertebrale o TC della testa) 28 giorni prima della registrazione allo studio. Per i pazienti con solo malattia leptomeningea, la citologia del liquor deve documentare le cellule del linfoma e/o i risultati di imaging devono essere coerenti con la malattia del liquor 28 giorni prima della registrazione dello studio (a discrezione dello sperimentatore).
• I pazienti che hanno già ricevuto due dosi di trattamento del linfoma del sistema nervoso centrale sono idonei per l'arruolamento.
• (solo braccio A) purché siano previste almeno 6 dosi aggiuntive di metotrexato. I pazienti non devono avere evidenza di linfoma non-Hodgkin sistemico che richieda un trattamento attivo.
• Uomini e donne devono avere almeno 18 anni di età il giorno del consenso allo studio.
• I pazienti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 (vedi Appendice 2).
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 28 giorni prima della registrazione allo studio;
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 28 giorni prima della registrazione allo studio;
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma;
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma;
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata;
  • CrCl ≥ 60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault. Uomini: CrCl (min/mL) = (140 anni) X (peso effettivo in kg) / 72 X creatinina sierica (mg/dL) Donne: CrCl (mL/min) = (140 anni) X (peso effettivo in kg) X 0,85 / 72 X creatinina sierica (mg/dL)
• Le donne con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza al plasma negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• I pazienti devono essere in grado di tollerare le scansioni MRI/TC.
• I pazienti devono essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya.
• I partecipanti devono essersi ripresi alla tossicità di grado 1 dalla terapia precedente. NOTA: i pazienti che hanno iniziato e ricevuto fino a due cicli di trattamento NON saranno esclusi dal braccio A dello studio, a condizione che tutte le valutazioni pretrattamento siano state completate entro 28 giorni dall'inizio della sperimentazione.

Bracci B e D:

• Linfoma non-Hodgkin a cellule B documentato istologicamente che coinvolge il cervello, il midollo spinale e/o lo spazio leptomeningeo

  ° I pazienti nei quali non è stato possibile determinare il tipo di linfoma o non è noto (ad es. tessuto insufficiente per ulteriori analisi) si presume abbiano un linfoma a cellule B e siano idonei

• I pazienti devono essere naïve al trattamento o avere evidenza inequivocabile di progressione della malattia all'imaging (MRI del cervello/colonna vertebrale o TC della testa) 28 giorni prima dell'inizio del MTX. Per i pazienti con solo malattia leptomeningea, l'esame citologico del liquido cerebrospinale deve documentare le cellule del linfoma e/oi risultati di imaging devono essere coerenti con la malattia del liquido cerebrospinale 28 giorni prima dell'inizio del MTX. (a discrezione dell'investigatore)
• I pazienti non devono avere evidenza di linfoma non-Hodgkin sistemico che richieda un trattamento attivo
• Uomini e donne devono avere almeno 18 anni di età il giorno del consenso allo studio
• I pazienti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) >/= 70 o >/= 50 se il KPS è dovuto a un deficit neurologico attribuito a malattia attiva
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Piastrine >/= 100 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 28 giorni prima della registrazione allo studio
  • Emoglobina (Hgb) >/= 8g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 28 giorni prima della registrazione allo studio
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) </= 1,5 e PTT (aPTT) </= 1,5 volte il limite superiore del normale
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) </= 3 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina sierica </= 1,5 volte il limite superiore del normale; o bilirubina totale </= 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
  • CrCl >/= 60 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault Uomini: CrCl (min/mL) = (140 anni) X (peso effettivo in kg) / 72 X creatinina sierica (mg/dL) Donne: CrCl (mL) /min) = (140 anni) X (peso effettivo in kg) X 0,85 / 72 X creatinina sierica (mg/dL)
• Le donne con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza al plasma negativo al momento dell'ingresso nello studio
• I pazienti devono essere in grado di tollerare le scansioni MRI/TC
• I pazienti devono essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya
• I partecipanti devono essersi ripresi alla tossicità di grado 1 dalla terapia precedente
• I pazienti con manifestazione oculare di linfoma sistemico sono ammessi se è prevista la ripetizione dell'esame oftalmologico al termine della terapia. Se la malattia oculare rimane presente, la terapia oculare può essere somministrata dopo il trattamento con metotrexato.
• I pazienti devono essere in grado di tollerare la po idratazione (solo braccio D)

NOTA: Il precedente trapianto autologo di cellule staminali e la precedente radioterapia al sistema nervoso centrale NON impediscono ai pazienti di arruolarsi nello studio.

Braccio Terapia MTX ambulatoriale in tempi di COVID-19:

• I pazienti idonei per l'inclusione in questo braccio devono essere idonei per la somministrazione ospedaliera di MTX per il trattamento del linfoma del sistema nervoso centrale. I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia con MTX senza eventi avversi maggiori.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza al plasma negativo al momento dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

Bracci A, B e D:

• Sono esclusi i pazienti con SCNSL che richiedono un trattamento per malattia extra-SNC.
• - Paziente che utilizza in concomitanza altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali.
• Il paziente ha ricevuto chemioterapia, anticorpi monoclonali o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, o 6 settimane per nitrosouree o mitomicina-C prima di iniziare il farmaco in studio, o il paziente non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia. Sono consentite eccezioni per rituximab e metotrexato per i pazienti arruolati nel braccio A, purché i pazienti si siano ripresi dagli effetti collaterali.
• - Il paziente ha ricevuto radioterapia a fasci esterni al sistema nervoso centrale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Il paziente ha un tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva.
• Il paziente è stato trattato con immunoconiugati radio o tossici entro 70 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• Il paziente pesa <40 kg
• Il paziente è allergico ai componenti del farmaco in studio.
• Il paziente è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Il paziente è noto per avere una storia di infezione attiva o cronica da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) come determinato da test sierologici.
• co-morbilità medica grave e attiva come angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG), aritmie non controllate o sintomatiche o malattia valvolare; infezione attiva, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria, insufficienza epatica, immunodeficienza preesistente nota osservata nei riceventi di trapianto di organi, insufficienza renale con CrCl <60 mL/min.
• Il paziente ha una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Il paziente ha un'ampia raccolta di liquido pleurico o ascetico.
• Gravidanza o donne in età fertile e uomini sessualmente attivi e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico; questa esclusione è necessaria perché il trattamento coinvolto in questo studio può essere significativamente teratogeno.
• Precedente reazione allergica grave a uno qualsiasi dei farmaci in studio che non può essere risolta con i farmaci.
• Il paziente ha subito un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (il trapianto autologo di cellule staminali NON è un'esclusione).

Braccio Terapia MTX ambulatoriale in tempi di COVID-19:

I pazienti idonei per questo braccio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• Sono esclusi i pazienti con SCNSL che richiedono un trattamento per malattia extra-SNC.
• Pazienti di peso <40 kg

• Midollo osseo inadeguato e funzione degli organi mostrata da:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Piastrine </= 75 x 10^9/L
  • Emoglobina (Hgb) </= 8 g/dL
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >/= 3 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina sierica >/= 1,5 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale >/= 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina diretta al di fuori del range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
  • Creatinina >/= 1,3 mg/dL
• Pazienti allergici ai componenti del farmaco in studio.
• Pazienti con co-morbilità medica grave e attiva come angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, anomalie significative sull'elettrocardiogramma (ECG), aritmie non controllate o sintomatiche o malattia valvolare; infezione attiva, grave broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria, insufficienza epatica, immunodeficienza preesistente nota come osservata nei riceventi di trapianto di organi, insufficienza renale con creatinina >/= 1,3 mg/dL.
• Pazienti con una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Pazienti con ampia raccolta di liquido pleurico o ascetico
• Gravidanza o donne in età fertile e uomini sessualmente attivi e non disposti/in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico; questa esclusione è necessaria perché il trattamento coinvolto in questo studio può essere significativamente teratogeno. Le donne con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite durante il periodo di terapia e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il periodo di terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose