LTA-pilotundersøgelse af glucarpidase hos patienter med lymfom i centralnervesystemet

Inklusionskriterier:

Arm A:

• Histologisk dokumenteret B-celle non-Hodgkins lymfom, der involverer hjernen, rygmarven og/eller leptomeningealrummet.

  °Patienter, hvor typen af ​​lymfom ikke kunne bestemmes eller er ukendt (f.eks. ikke nok væv til yderligere analyse), antages at have et B-celle lymfom og er kvalificerede

• Patienter med parenkymale læsioner må ikke have modtaget mere end to behandlingscyklusser til behandling af CNS-lymfom eller have utvetydige tegn på sygdomsprogression på billeddiagnostik (MRI af hjernen/rygsøjlen eller CT-hovedet) 28 dage før undersøgelsesregistreringen. Kun for patienter med leptomeningeal sygdom skal CSF-cytologi dokumentere lymfomceller, og/eller billeddiagnostiske fund skal være i overensstemmelse med CSF-sygdom 28 dage før undersøgelsesregistrering (efter investigators skøn).
• Patienter, der allerede har modtaget to doser behandling af CNS-lymfom, er berettiget til optagelse.
• (kun arm A), så længe de er planlagt til mindst 6 yderligere doser methotrexat. Patienter må ikke have tegn på systemisk non-Hodgkin lymfom, der kræver aktiv behandling.
• Mænd og kvinder skal være mindst 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen.
• Patienter skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 (se appendiks 2).
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietests.

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 28 dage før undersøgelsesregistrering;
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for de seneste 28 dage før undersøgelsesregistrering;
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal;
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre normalgrænse;
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller total bilirubin ≤ 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom;
  • CrCl ≥ 60 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen. Mænd: CrCl (min/mL) = (140-alderen) X (faktisk vægt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinder: CrCl (mL/min) = (140-alderen) X (faktisk vægt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL)
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder i terapiperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i løbet af behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ plasmagraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.
• Patienterne skal kunne tåle MR/CT-scanninger.
• Patienter skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tappe.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 1 toksicitet fra tidligere behandling. BEMÆRK: Patienter, der har påbegyndt og modtaget op til to behandlingscyklusser, vil IKKE blive udelukket fra undersøgelsesarm A, så længe alle forbehandlingsvurderinger er afsluttet inden for 28 dage efter forsøgsstart.

Arme B og D:

• Histologisk dokumenteret B-celle non-Hodgkins lymfom, der involverer hjernen, rygmarven og/eller leptomeningealrummet

  ° Patienter, hvor typen af ​​lymfom ikke kunne bestemmes eller er ukendt (f.eks. ikke nok væv til yderligere analyse), antages at have et B-celle lymfom og er kvalificerede

• Patienterne skal være behandlingsnaive eller have utvetydige tegn på sygdomsprogression på billeddiagnostik (MRI af hjernen/rygsøjlen eller CT-hovedet) 28 dage før påbegyndelse af MTX. Kun for patienter med leptomeningeal sygdom skal CSF-cytologi dokumentere lymfomceller, og/eller billeddiagnostiske fund skal være i overensstemmelse med CSF-sygdom 28 dage før påbegyndelse af MTX. (efter efterforskerens skøn)
• Patienter må ikke have tegn på systemisk non-Hodgkin lymfom, der kræver aktiv behandling
• Mænd og kvinder skal være mindst 18 år på dagen for samtykke til undersøgelsen
• Patienter skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) >/= 70 eller >/= 50, hvis KPS skyldes et neurologisk underskud, der tilskrives aktiv sygdom
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietests

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Blodplader >/= 100 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 28 dage før undersøgelsesregistrering
  • Hæmoglobin (Hgb) >/= 8g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for de seneste 28 dage før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 og PTT (aPTT) </= 1,5 gange den øvre grænse for normal
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) </= 3 gange den øvre grænse for normal
  • Serum bilirubin </= 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller total bilirubin </= 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
  • CrCl >/= 60 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen Mænd: CrCl (min/mL) = (140-alderen) X (faktisk vægt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinder: CrCl (mL) /min) = (140-alder) X (faktisk vægt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL)
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder i terapiperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i løbet af behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ plasmagraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen
• Patienterne skal kunne tåle MR/CT-scanninger
• Patienter skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tappe
• Deltagerne skal være restitueret til grad 1 toksicitet fra tidligere behandling
• Patienter med okulær manifestation af systemisk lymfom er tilladt, hvis der er planlagt en gentagen oftalmologisk undersøgelse til afslutningen af ​​behandlingen. Hvis øjensygdom forbliver til stede, kan øjenrettet behandling gives efter behandling med methotrexat.
• Patienter skal kunne tåle po-hydrering (kun arm D)

BEMÆRK: Tidligere autolog stamcelletransplantation samt forudgående stråling til CNS forhindrer IKKE patienter i at melde sig ind i forsøget.

Armambulant MTX-terapi i tider med COVID-19:

• Patienter, der er berettiget til inklusion i denne arm, skal være berettiget til indgift af MTX til behandling af CNS-lymfom. Patienter bør have modtaget forudgående MTX-behandling uden større bivirkninger.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ plasmagraviditetstest ved indtræden i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Arme A, B og D:

• Patienter med SCNSL, der kræver behandling for ekstra-CNS-sygdom, er udelukket.
• Patient, der samtidig bruger andre godkendte eller undersøgelsesmæssige antineoplastiske midler.
• Patienten har modtaget kemoterapi, monoklonale antistoffer eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, eller 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin-C før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller patienten er ikke kommet sig over bivirkningerne af en sådan terapi. Undtagelser er tilladt for rituximab og methotrexat for patienter, der indskriver Arm A, så længe patienterne er kommet sig over bivirkninger.
• Patienten har modtaget ekstern strålebehandling til CNS inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten har en aktiv samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi.
• Patienten er blevet behandlet med radio- eller toksin-immunkonjugater inden for 70 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten vejer <40 kg
• Patienten er allergisk over for komponenter i undersøgelseslægemidlet.
• Patienten er kendt for at have human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Patienten er kendt for at have en historie med aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tests.
• Alvorlig, aktiv medicinsk komorbiditet såsom ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt, koronararteriesygdom, signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG), ukontrollerede eller symptomatiske arytmier eller klapsygdom; aktiv infektion, svær kronisk obstruktiv lungesygdom eller anden luftvejssygdom, leverinsufficiens, kendt allerede eksisterende immundefekt som set hos organtransplanterede modtagere, nyresvigt med CrCl <60 ml/min.
• Patienten har en livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i urimelig risiko.
• Patienten har stor pleura- eller asketisk væskeopsamling.
• Graviditet eller kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til at bruge medicinsk acceptable former for prævention; denne udelukkelse er nødvendig, fordi behandlingen involveret i denne undersøgelse kan være signifikant teratogene.
• Tidligere alvorlig allergisk reaktion på nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, som ikke kan løses med medicin.
• Patienten har gennemgået tidligere allogen stamcelletransplantation (autolog stamcelletransplantation er IKKE en udelukkelse).

Armambulant MTX-terapi i tider med COVID-19:

Patienter, der er kvalificerede til denne arm, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

• Patienter med SCNSL, der kræver behandling for ekstra-CNS-sygdom, er udelukket.
• Patienter, der vejer <40 kg

• Utilstrækkelig knoglemarv og organfunktion vist ved:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Blodplader </= 75 x 10^9/L
  • Hæmoglobin (Hgb) </= 8 g/dL
  • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) >/= 3 gange den øvre grænse for normal
  • Serumbilirubin >/= 1,5 gange den øvre normalgrænse; eller total bilirubin >/= 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin uden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
  • Kreatinin >/= 1,3 mg/dL
• Patienter, der er allergiske over for komponenter i undersøgelseslægemidlet.
• Patienter med alvorlig, aktiv medicinsk komorbiditet, såsom ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt, koronararteriesygdom, signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG), ukontrollerede eller symptomatiske arytmier eller klapsygdom; aktiv infektion, svær kronisk obstruktiv lungesygdom eller anden luftvejssygdom, leverinsufficiens, kendt allerede eksisterende immundefekt som set hos organtransplanterede modtagere, nyresvigt med kreatinin >/= 1,3 mg/dL.
• Patienter med en livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, der efter investigatorens mening kunne kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller sætte undersøgelsesresultaterne i unødig risiko
• Patienter med stor pleura- eller asketisk væskeopsamling
• Graviditet eller kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til at bruge medicinsk acceptable former for prævention; denne udelukkelse er nødvendig, fordi behandlingen involveret i denne undersøgelse kan være signifikant teratogene. Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder i terapiperioden og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention i terapiperioden og i 3 måneder efter sidste dosis