Estudo Piloto LTA de Glucarpidase em Pacientes com Linfoma do Sistema Nervoso Central

Critério de inclusão:

Braço A:

• Linfoma não Hodgkin de células B documentado histologicamente envolvendo o cérebro, medula espinhal e/ou espaço leptomeníngeo.

  °Pacientes nos quais o tipo de linfoma não pode ser determinado ou é desconhecido (por exemplo, tecido insuficiente para análise posterior) são considerados portadores de linfoma de células B e são elegíveis

• Os pacientes com lesões parenquimatosas devem ter recebido não mais do que dois ciclos de tratamento para o tratamento de linfoma do SNC ou ter evidência inequívoca de progressão da doença na imagem (RM do cérebro/coluna ou TC da cabeça) 28 dias antes do registro no estudo. Para pacientes apenas com doença leptomeníngea, a citologia do LCR deve documentar as células do linfoma e/ou os achados de imagem devem ser consistentes com a doença do LCR 28 dias antes do registro do estudo (a critério do investigador).
• Os pacientes que já receberam duas doses de tratamento de linfoma do SNC são elegíveis para inscrição.
• (somente Grupo A) desde que sejam planejadas pelo menos 6 doses adicionais de metotrexato. Os pacientes não devem ter evidência de linfoma não-Hodgkin sistêmico que requeira tratamento ativo.
• Homens e mulheres devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia do consentimento para o estudo.
• Os pacientes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 (consulte o Apêndice 2).
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais.

• Os pacientes devem ter medula óssea e função orgânica adequada demonstrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 28 dias anteriores ao registro no estudo;
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nenhuma transfusão de hemácias (RBC) nos últimos 28 dias anteriores ao registro no estudo;
  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e PTT (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal;
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal;
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada;
  • CrCl ≥ 60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault. Homens: CrCl (min/mL) = (140-idade) X (peso real em kg) / 72 X creatinina sérica (mg/dL) Mulheres: CrCl (mL/min) = (140-idade) X (peso real em kg) X 0,85 / 72 X creatinina sérica (mg/dL)
• Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de terapia e por 3 meses após a última dose.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de plasma negativo no momento da entrada no estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar exames de ressonância magnética/TC.
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya.
• Os participantes devem ter recuperado a toxicidade de grau 1 da terapia anterior. OBSERVAÇÃO: os pacientes que iniciaram e receberam até dois ciclos de tratamento NÃO serão excluídos do braço A do estudo, desde que todas as avaliações pré-tratamento tenham sido concluídas em até 28 dias após o início do estudo.

Braços B e D:

• Linfoma não Hodgkin de células B documentado histologicamente envolvendo o cérebro, medula espinhal e/ou espaço leptomeníngeo

  ° Os pacientes nos quais o tipo de linfoma não pode ser determinado ou é desconhecido (por exemplo, tecido insuficiente para análise posterior) são considerados como portadores de linfoma de células B e são elegíveis

• Os pacientes devem ser virgens de tratamento ou ter evidência inequívoca de progressão da doença em exames de imagem (RM do cérebro/coluna ou TC da cabeça) 28 dias antes do início do MTX. Para pacientes apenas com doença leptomeníngea, a citologia do LCR deve documentar as células do linfoma e/ou os achados de imagem devem ser consistentes com a doença do LCR 28 dias antes do início do MTX. (a critério do investigador)
• Os pacientes não devem ter evidência de linfoma não Hodgkin sistêmico que requeira tratamento ativo
• Homens e mulheres devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia de consentimento para o estudo
• Os pacientes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) >/= 70 ou >/= 50 se o KPS for devido a um déficit neurológico atribuído à doença ativa
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais

• Os pacientes devem ter medula óssea e função orgânica adequada demonstrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Plaquetas >/= 100 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 28 dias antes do registro no estudo
  • Hemoglobina (Hgb) >/= 8g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 28 dias antes do registro no estudo
  • Razão Normalizada Internacional (INR) </= 1,5 e PTT (aPTT) </= 1,5 vezes o limite superior do normal
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) </= 3 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina sérica </= 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total </= 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
  • CrCl >/= 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault Homens: CrCl (min/mL) = (140 anos) X (peso real em kg) / 72 X creatinina sérica (mg/dL) Mulheres: CrCl (mL) /min) = (140-idade) X (peso real em kg) X 0,85 / 72 X creatinina sérica (mg/dL)
• Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de terapia e por 3 meses após a última dose.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de plasma negativo no momento da entrada no estudo
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar exames de ressonância magnética/TC
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya
• Os participantes devem ter recuperado a toxicidade de grau 1 da terapia anterior
• Pacientes com manifestação ocular de linfoma sistêmico são permitidos se a repetição do exame oftalmológico for planejada para o final da terapia. Se a doença ocular persistir, a terapia direcionada ao olho pode ser administrada após o tratamento com metotrexato.
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar a po-hidratação (somente no braço D)

OBSERVAÇÃO: O transplante autólogo de células-tronco anterior, bem como a radiação prévia para o SNC, NÃO impede que os pacientes sejam inscritos no estudo.

Terapia MTX Ambulatorial de Braços em tempos de COVID-19:

• Os pacientes elegíveis para inclusão neste braço devem ser elegíveis para administração de MTX em internação para tratamento de linfoma do SNC. Os pacientes deveriam ter recebido terapia prévia com MTX sem eventos adversos maiores.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de plasma negativo no momento da entrada no estudo.

Critério de exclusão:

Braços A, B e D:

• Pacientes com SCNSL que requerem tratamento para doença extra-SNC são excluídos.
• Paciente em uso concomitante de outros agentes antineoplásicos aprovados ou em investigação.
• O paciente recebeu quimioterapia, anticorpos monoclonais ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, ou 6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina-C antes de iniciar o medicamento do estudo, ou o paciente não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia. Exceções são permitidas para rituximabe e metotrexato para pacientes inscritos no Braço A, desde que os pacientes tenham se recuperado dos efeitos colaterais.
• O paciente recebeu radioterapia de feixe externo para o SNC dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente tem uma malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa.
• O paciente foi tratado com radio ou imunoconjugados de toxina dentro de 70 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente pesa <40kg
• O paciente é alérgico aos componentes do medicamento do estudo.
• O paciente é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O paciente é conhecido por ter um histórico de infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado por testes sorológicos.
• Comorbidade médica grave e ativa, como angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG), arritmias não controladas ou sintomáticas ou doença valvular; infecção ativa, doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou outra doença respiratória, insuficiência hepática, imunodeficiência pré-existente conhecida como observada em receptores de transplante de órgãos, insuficiência renal com CrCl <60 mL/min.
• O paciente tem uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
• O paciente apresenta grande coleção de líquido pleural ou ascético.
• Gravidez ou mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e não dispostos/capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis; esta exclusão é necessária porque o tratamento envolvido neste estudo pode ser significativamente teratogênico.
• Reação alérgica grave prévia a qualquer uma das drogas do estudo que não pode ser resolvida com medicação.
• O paciente foi submetido a transplante alogênico de células-tronco (transplante autólogo de células-tronco NÃO é uma exclusão).

Terapia MTX Ambulatorial de Braços em tempos de COVID-19:

Os pacientes elegíveis para este braço não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

• Pacientes com SCNSL que requerem tratamento para doença extra-SNC são excluídos.
• Pacientes com peso <40kg

• Medula óssea inadequada e função de órgão mostrada por:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Plaquetas </= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobina (Hgb) </= 8 g/dL
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) >/= 3 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina sérica >/= 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total >/= 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta fora da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
  • Creatinina >/= 1,3 mg/dL
• Pacientes alérgicos aos componentes do medicamento do estudo.
• Pacientes com comorbidade médica grave e ativa, como angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial coronariana, anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG), arritmias não controladas ou sintomáticas ou doença valvular; infecção ativa, doença pulmonar obstrutiva crônica grave ou outra doença respiratória, insuficiência hepática, imunodeficiência pré-existente conhecida como observada em receptores de transplante de órgãos, insuficiência renal com creatinina >/= 1,3 mg/dL.
• Pacientes com uma doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, poderia comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Pacientes com grande coleção de líquido pleural ou ascético
• Gravidez ou mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e não dispostos/capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis; esta exclusão é necessária porque o tratamento envolvido neste estudo pode ser significativamente teratogênico. Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o período de terapia e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Homens sexualmente ativos devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o período de terapia e por 3 meses após a última dose