Glucarpidase 在中枢神经系统淋巴瘤患者中的 LTA 初步研究

纳入标准：

手臂 A：

• 组织学记录的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤累及大脑、脊髓和/或软脑膜间隙。

  °淋巴瘤类型无法确定或未知（例如，没有足够的组织进行进一步分析）的患者被认为患有 B 细胞淋巴瘤并且符合条件

• 患有实质性病变的患者必须接受不超过两个周期的 CNS 淋巴瘤治疗，或者在研究注册前 28 天有明确的疾病进展影像学证据（大脑/脊柱 MRI 或头部 CT）。 对于仅患有软脑膜疾病的患者，CSF 细胞学必须在研究注册前 28 天记录淋巴瘤细胞和/或影像学发现必须与 CSF 疾病一致（由研究者自行决定）。
• 已经接受两剂 CNS 淋巴瘤治疗的患者有资格入组。
• （仅限 A 组）只要他们计划至少再服用 6 剂甲氨蝶呤。 患者不得有需要积极治疗的系统性非霍奇金淋巴瘤的证据。
• 男性和女性在同意研究之日必须年满 18 岁。
• 患者的 Karnofsky 表现状态 (KPS) 必须≥ 50（参见附录 2）。
• 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查。

• 患者必须具有足够的骨髓和器官功能，表现在：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L；
  • 血小板 ≥ 100 x 10^9/L 并且在研究注册前的过去 28 天内没有进行过血小板输注；
  • 研究注册前 28 天内血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL 且未输注红细胞 (RBC)；
  • 国际标准化比值（INR）≤1.5且PTT（aPTT）≤正常值上限的1.5倍；
  • 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤正常值上限的3倍；
  • 血清胆红素≤正常值上限的1.5倍；或总胆红素≤正常上限的 3 倍，且直接胆红素在正常范围内，且患有吉尔伯特综合征的患者；
  • CrCl ≥ 60 mL/min 使用 Cockcroft-Gault 方程。 男性：肌酐清除率（最小值/毫升）=（140 岁）X（实际体重千克）/72 X 血清肌酐（毫克/分升） 女性：肌酐清除率（毫升/分钟）=（140 岁）X（实际体重kg) X 0.85 / 72 X 血清肌酐 (mg/dL)
• 具有生育潜力的女性必须同意在治疗期间和最后一剂研究药物后的 30 天内使用高效的避孕方法。 性活跃的男性必须同意在治疗期间和最后一次给药后 3 个月内使用高效避孕措施。
• 有生育能力的女性受试者在进入研究时必须进行阴性血浆妊娠试验。
• 患者必须能够耐受 MRI/CT 扫描。
• 患者必须能够耐受腰椎穿刺和/或 Ommaya 水龙头。
• 参与者必须已从之前的治疗中恢复到 1 级毒性。 注意：只要在试验开始后 28 天内完成所有治疗前评估，已经开始并接受最多两个治疗周期的患者将不会被排除在研究组 A 之外。

B 和 D 臂：

• 组织学记录的涉及大脑、脊髓和/或软脑膜间隙的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤

  ° 淋巴瘤类型无法确定或未知（例如，没有足够的组织进行进一步分析）的患者被认为患有 B 细胞淋巴瘤并且符合条件

• 患者必须是未接受过治疗或在开始 MTX 治疗前 28 天在影像学（大脑/脊柱 MRI 或头部 CT）上有明确的疾病进展证据。 对于仅患有软脑膜疾病的患者，CSF 细胞学必须记录淋巴瘤细胞和/或影像学发现必须在 MTX 开始前 28 天与 CSF 疾病一致。 （由研究者决定）
• 患者不得有需要积极治疗的系统性非霍奇金淋巴瘤的证据
• 男性和女性在同意研究之日必须至少年满 18 岁
• 患者的 Karnofsky 表现状态 (KPS) 必须 >/= 70 或 >/= 50（如果 KPS 是由于活动性疾病引起的神经功能缺损）
• 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查

• 患者必须具有足够的骨髓和器官功能，表现在：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >/= 1.0 x 10^9/L
  • 血小板 >/= 100 x 10^9/L 并且在研究注册前的过去 28 天内没有输过血小板
  • 研究注册前 28 天内血红蛋白 (Hgb) >/= 8g/dL 且未输注红细胞 (RBC)
  • 国际标准化比值（INR）</= 1.5和PTT（aPTT）</= 1.5倍正常值上限
  • 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）</=正常值上限的3倍
  • 血清胆红素</=正常值上限的1.5倍；或总胆红素 </= 正常上限的 3 倍，直接胆红素在正常范围内，患有吉尔伯特综合征的患者
  • CrCl >/= 60 mL/min 使用 Cockcroft-Gault 方程 男性：CrCl (min/mL) = (140-age) X（实际体重 kg）/72 X 血清肌酐 (mg/dL) 女性：CrCl (mL /min) = (140-age) X (实际体重 kg) X 0.85 / 72 X 血清肌酐 (mg/dL)
• 具有生育潜力的女性必须同意在治疗期间和最后一剂研究药物后的 30 天内使用高效的避孕方法。 性活跃的男性必须同意在治疗期间和最后一次给药后 3 个月内使用高效避孕措施。
• 有生育能力的女性受试者在进入研究时必须进行阴性血浆妊娠试验
• 患者必须能够耐受 MRI/CT 扫描
• 患者必须能够耐受腰椎穿刺和/或 Ommaya 水龙头
• 参与者必须已从之前的治疗中恢复到 1 级毒性
• 如果计划在治疗结束时进行重复眼科检查，则允许出现全身性淋巴瘤眼部表现的患者。 如果眼部疾病仍然存在，可以在用甲氨蝶呤治疗后进行眼部定向治疗。
• 患者必须能够耐受缺水（仅限 D 组）

注意：先前的自体干细胞移植以及先前对 CNS 的辐射不会阻止患者参加试验。

COVID-19 时期的 Arm 门诊 MTX 治疗：

• 有资格纳入该组的患者必须有资格接受 MTX 住院治疗以治疗 CNS 淋巴瘤。 患者之前应该接受过 MTX 治疗而没有发生重大不良事件。
• 有生育能力的女性受试者在进入研究时必须进行阴性血浆妊娠试验。

排除标准：

武器 A、B 和 D：

• 需要治疗 CNS 外疾病的 SCNSL 患者被排除在外。
• 患者同时使用其他已批准或正在研究的抗肿瘤药物。
• 患者已接受化疗、单克隆抗体或靶向抗癌治疗 ≤ 4 周或 5 个半衰期，以较短者为准，或在开始研究药物前 6 周用于亚硝基脲类或丝裂霉素-C，或患者尚未从副作用中恢复的这种疗法。 只要患者已从副作用中恢复，就允许 A 组患者的利妥昔单抗和甲氨蝶呤例外。
• 患者在研究药物首次给药后 28 天内接受过 CNS 外照射放射治疗。
• 患者患有需要积极治疗的活动性并发恶性肿瘤。
• 患者在研究药物首次给药后的 70 天内接受过放射性或毒素免疫偶联物治疗。
• 患者体重<40kg
• 患者对研究药物的成分过敏。
• 已知患者患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
• 已知患者有丙型肝炎病毒 (HCV) 或乙型肝炎病毒 (HBV) 活动性或慢性感染史，如通过血清学检测确定的那样。
• 严重、活跃的医学合并症，如不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心电图 (EKG) 显着异常、不受控制或有症状的心律失常或瓣膜病；活动性感染、严重慢性阻塞性肺病或其他呼吸系统疾病、肝功能不全、器官移植受者中已知的预先存在的免疫缺陷、CrCl <60 mL/min 的肾功能衰竭。
• 研究者认为，患者患有危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，可能危及受试者的安全或使研究结果处于不适当的风险之中。
• 患者有大量胸腔积液或腹腔积液。
• 怀孕或有生育能力的妇女和性活跃但不愿意/不能使用医学上可接受的避孕方式的男性；这种排除是必要的，因为本研究中涉及的治疗可能具有显着的致畸作用。
• 对药物无法解决的任何研究药物的既往严重过敏反应。
• 患者之前接受过同种异体干细胞移植（自体干细胞移植不排除在外）。

COVID-19 时期的 Arm 门诊 MTX 治疗：

符合此条件的患者不得满足以下任何标准：

• 需要治疗 CNS 外疾病的 SCNSL 患者被排除在外。
• 体重<40kg的患者

• 骨髓和器官功能不足表现为：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) </= 0.5 x 10^9/L
  • 血小板 </= 75 x 10^9/L
  • 血红蛋白 (Hgb) </= 8 g/dL
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) >/= 正常上限的 3 倍
  • 血清胆红素 >/= 正常上限的 1.5 倍；或总胆红素 >/= 正常上限的 3 倍且直接胆红素超出正常范围的患者有充分记录的吉尔伯特综合征
  • 肌酐 >/= 1.3 毫克/分升
• 对研究药物成分过敏的患者。
• 患有严重、活跃的医学合并症的患者，例如不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心电图 (EKG) 显着异常、不受控制或有症状的心律失常或瓣膜病；活动性感染、严重慢性阻塞性肺病或其他呼吸系统疾病、肝功能不全、器官移植受者中已知的预先存在的免疫缺陷、肌酐 >/= 1.3 mg/dL 的肾功能衰竭。
• 研究者认为，患有危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍的患者可能会危及受试者的安全或使研究结果处于不适当的风险之中
• 大量胸腔积液或腹腔积液患者
• 怀孕或有生育能力的妇女和性活跃但不愿意/不能使用医学上可接受的避孕方式的男性；这种排除是必要的，因为本研究中涉及的治疗可能具有显着的致畸作用。 具有生育潜力的女性必须同意在治疗期间和最后一剂研究药物后的 30 天内使用高效的避孕方法。 性活跃的男性必须同意在治疗期间和最后一次服药后的 3 个月内使用高效避孕措施