Badanie pilotażowe LTA dotyczące glukarpidazy u pacjentów z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria przyjęcia:

Ramię A:

• Histologicznie udokumentowany chłoniak nieziarniczy z komórek B obejmujący mózg, rdzeń kręgowy i/lub przestrzeń opon mózgowo-rdzeniowych.

  °Przypuszcza się, że pacjenci, u których nie można było określić rodzaju chłoniaka lub jest on nieznany (np. niewystarczająca ilość tkanki do dalszej analizy), mają chłoniaka z komórek B i kwalifikują się do

• Pacjenci ze zmianami miąższowymi muszą otrzymać nie więcej niż dwa cykle leczenia chłoniaka OUN lub mieć jednoznaczne dowody progresji choroby w badaniach obrazowych (MRI mózgu/kręgosłupa lub CT głowy) 28 dni przed rejestracją do badania. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych badanie cytologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego musi dokumentować komórki chłoniaka i/lub wyniki badań obrazowych muszą być zgodne z chorobą płynu mózgowo-rdzeniowego na 28 dni przed rejestracją badania (według uznania badacza).
• Do rekrutacji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali już dwie dawki leczenia chłoniaka OUN.
• (tylko ramię A), o ile zaplanowano podanie co najmniej 6 dodatkowych dawek metotreksatu. U pacjentów nie mogą występować objawy ogólnoustrojowego chłoniaka nieziarniczego wymagającego aktywnego leczenia.
• Kobieta i mężczyzna w dniu wyrażenia zgody na badanie muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 50 (patrz Załącznik 2).
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów wykazywaną przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni przed rejestracją do badania;
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 28 dni przed rejestracją badania;
  • międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i PTT (aPTT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy;
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy;
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta;
  • CrCl ≥ 60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta. Mężczyźni: CrCl (min/ml) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl) Kobiety: CrCl (mL/min) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) X 0,85 / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie terapii i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować skany MRI/CT.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya.
• Uczestnicy musieli odzyskać toksyczność stopnia 1 z wcześniejszej terapii. UWAGA: Pacjenci, którzy rozpoczęli i otrzymali maksymalnie dwa cykle leczenia, NIE zostaną wykluczeni z Grupy A badania, o ile wszystkie oceny przed leczeniem zostaną zakończone w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania.

Ramiona B i D:

• Histologicznie udokumentowany chłoniak nieziarniczy z komórek B obejmujący mózg, rdzeń kręgowy i/lub przestrzeń opon mózgowo-rdzeniowych

  ° Zakłada się, że pacjenci, u których nie można było określić rodzaju chłoniaka lub jest on nieznany (np. niewystarczająca ilość tkanki do dalszej analizy), mają chłoniaka z komórek B i kwalifikują się do

• Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni lub mieć jednoznaczne dowody progresji choroby w badaniu obrazowym (MRI mózgu/kręgosłupa lub tomografii komputerowej głowy) 28 dni przed rozpoczęciem leczenia MTX. Tylko u pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych badanie cytologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego musi dokumentować komórki chłoniaka i/lub wyniki badań obrazowych muszą być zgodne z chorobą płynu mózgowo-rdzeniowego 28 dni przed rozpoczęciem podawania MTX. (według uznania badacza)
• U pacjentów nie mogą występować objawy ogólnoustrojowego chłoniaka nieziarniczego wymagającego aktywnego leczenia
• Kobieta i mężczyzna w dniu wyrażenia zgody na badanie muszą mieć ukończone 18 lat
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) >/= 70 lub >/= 50, jeśli KPS jest spowodowany deficytem neurologicznym przypisywanym aktywnej chorobie
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów wykazywaną przez:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >/= 1,0 x 10^9/l
  • Płytki >/= 100 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni przed rejestracją do badania
  • Hemoglobina (Hgb) >/= 8g/dL i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 28 dni przed rejestracją badania
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) </= 1,5 i PTT (aPTT) </= 1,5-krotność górnej granicy normy
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) </= 3-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy </= 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita </= 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w zakresie normy u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
  • CrCl >/= 60 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta Mężczyźni: CrCl (min/ml) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl) Kobiety: CrCl (ml) /min) = (140-wiek) X (rzeczywista waga w kg) X 0,85 / 72 X kreatynina w surowicy (mg/dl)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie terapii i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować skany MRI/CT
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya
• Uczestnicy musieli odzyskać toksyczność stopnia 1 z wcześniejszej terapii
• Dopuszcza się pacjentów z oczną manifestacją chłoniaka układowego, jeśli na zakończenie terapii planowane jest ponowne badanie okulistyczne. Jeśli choroba oka pozostaje obecna, po leczeniu metotreksatem można zastosować terapię skierowaną do oka.
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować nawodnienie (tylko ramię D)

UWAGA: Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych, jak również wcześniejsze napromieniowanie OUN NIE uniemożliwia włączenia pacjentów do badania.

Ambulatoryjna terapia ramieniem MTX w czasach COVID-19:

• Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tej grupy muszą kwalifikować się do szpitalnego podawania MTX w leczeniu chłoniaka OUN. Pacjenci powinni otrzymać wcześniejszą terapię MTX bez poważnych działań niepożądanych.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w osoczu przed przystąpieniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

Ramiona A, B i D:

• Pacjenci z SCNSL wymagający leczenia choroby poza OUN są wykluczeni.
• Pacjent stosujący jednocześnie inne zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe.
• Pacjent otrzymał chemioterapię, przeciwciała monoklonalne lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, lub 6 tygodni nitrozomocznika lub mitomycyny-C przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub pacjent nie wyzdrowiał po działaniach niepożądanych takiej terapii. Dopuszczalne są wyjątki dla rytuksymabu i metotreksatu dla pacjentów włączanych do Grupy A, o ile pacjenci ustąpili po działaniach niepożądanych.
• Pacjent otrzymał radioterapię wiązką zewnętrzną do OUN w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• U pacjenta występuje aktywny współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii.
• Pacjent był leczony radio- lub immunokoniugatami toksyn w ciągu 70 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent waży <40kg
• Pacjent jest uczulony na składniki badanego leku.
• Wiadomo, że pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Wiadomo, że u pacjenta występowało czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w wywiadzie, co ustalono na podstawie testów serologicznych.
• Ciężkie, czynne choroby współistniejące, takie jak niestabilna dławica piersiowa i/lub zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa, istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu lub choroba zastawek; czynna infekcja, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inna choroba układu oddechowego, niewydolność wątroby, wcześniejszy niedobór odporności obserwowany u biorców narządów, niewydolność nerek z klirensem kreatyniny <60 ml/min.
• Pacjent cierpi na zagrażającą życiu chorobę, stan chorobowy lub dysfunkcję układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko.
• Pacjent ma duży zbiornik płynu opłucnowego lub ascetycznego.
• Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji; to wykluczenie jest konieczne, ponieważ leczenie zastosowane w tym badaniu może być znacząco teratogenne.
• Wcześniejsza ciężka reakcja alergiczna na którykolwiek z badanych leków, której nie można usunąć za pomocą leków.
• Pacjent przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (autologiczny przeszczep komórek macierzystych NIE jest wykluczony).

Ambulatoryjna terapia ramieniem MTX w czasach COVID-19:

Pacjenci kwalifikujący się do tej grupy nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

• Pacjenci z SCNSL wymagający leczenia choroby poza OUN są wykluczeni.
• Pacjenci o masie ciała <40 kg

• Niewłaściwa czynność szpiku kostnego i narządów objawiająca się:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) </= 0,5 x 10^9/l
  • Płytki krwi </= 75 x 10^9/l
  • Hemoglobina (Hgb) </= 8 g/dl
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) >/= 3-krotność górnej granicy normy
  • Stężenie bilirubiny w surowicy >/= 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita >/= 3-krotność górnej granicy normy ze stężeniem bilirubiny bezpośredniej poza prawidłowym zakresem u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
  • Kreatynina >/= 1,3 mg/dl
• Pacjenci uczuleni na składniki badanego leku.
• Pacjenci z ciężkimi, czynnymi chorobami współistniejącymi, takimi jak niestabilna dławica piersiowa i (lub) zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa, istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu lub choroba zastawek; czynna infekcja, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inna choroba układu oddechowego, niewydolność wątroby, wcześniejszy niedobór odporności obserwowany u biorców narządów, niewydolność nerek przy stężeniu kreatyniny >/= 1,3 mg/dl.
• Pacjenci z zagrażającą życiu chorobą, schorzeniem lub dysfunkcją układu narządów, która w opinii badacza może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Pacjenci z dużym zbiornikiem płynu opłucnowego lub ascetycznego
• Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji; to wykluczenie jest konieczne, ponieważ leczenie zastosowane w tym badaniu może być znacząco teratogenne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie terapii i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki