Estudio piloto LTA de glucarpidasa en pacientes con linfoma del sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

Brazo A:

• Linfoma no Hodgkin de células B documentado histológicamente que afecta el cerebro, la médula espinal y/o el espacio leptomeníngeo.

  °Los pacientes en los que no se pudo determinar o se desconoce el tipo de linfoma (p. ej., no hay suficiente tejido para un análisis posterior) se supone que tienen un linfoma de células B y son elegibles

• Los pacientes con lesiones parenquimatosas no deben haber recibido más de dos ciclos de tratamiento para el tratamiento del linfoma del SNC o tener evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad en imágenes (IRM del cerebro/columna vertebral o TC de la cabeza) 28 días antes del registro en el estudio. Para los pacientes con enfermedad leptomeníngea únicamente, la citología del LCR debe documentar las células de linfoma y/o los hallazgos de imágenes deben ser consistentes con la enfermedad del LCR 28 días antes del registro del estudio (a discreción del investigador).
• Los pacientes que ya han recibido dos dosis de tratamiento para el linfoma del SNC son elegibles para la inscripción.
• (solo brazo A) siempre que estén planificadas para al menos 6 dosis adicionales de metotrexato. Los pacientes no deben tener evidencia de linfoma no Hodgkin sistémico que requiera tratamiento activo.
• Los hombres y las mujeres deben tener al menos 18 años de edad el día de dar su consentimiento para el estudio.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 50 (consulte el Apéndice 2).
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 28 días antes del registro en el estudio;
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 28 días antes del registro en el estudio;
  • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 y PTT (aPTT) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad;
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal;
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado;
  • CrCl ≥ 60 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault. Hombres: CrCl (min/mL) = (140-edad) X (peso real en kg) / 72 X creatinina sérica (mg/dL) Mujeres: CrCl (mL/min) = (140-edad) X (peso real en kg) kg) X 0,85 / 72 X creatinina sérica (mg/dL)
• Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en plasma negativa al ingresar al estudio.
• Los pacientes deben ser capaces de tolerar las exploraciones MRI/CT.
• Los pacientes deben poder tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya.
• Los participantes deben haberse recuperado a la toxicidad de grado 1 de la terapia anterior. NOTA: Los pacientes que hayan iniciado y recibido hasta dos ciclos de tratamiento NO serán excluidos del Grupo A del estudio siempre que todas las evaluaciones previas al tratamiento se hayan completado dentro de los 28 días posteriores al inicio del ensayo.

Brazos B y D:

• Linfoma no Hodgkin de células B documentado histológicamente que afecta el cerebro, la médula espinal y/o el espacio leptomeníngeo

  ° Se supone que los pacientes en los que no se pudo determinar o se desconoce el tipo de linfoma (p. ej., no hay suficiente tejido para un análisis posterior) tienen un linfoma de células B y son elegibles

• Los pacientes deben ser vírgenes al tratamiento o tener evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad en imágenes (IRM del cerebro/columna vertebral o TC de la cabeza) 28 días antes del inicio del MTX. Para los pacientes con enfermedad leptomeníngea únicamente, la citología del LCR debe documentar las células de linfoma y/o los hallazgos por imágenes deben ser consistentes con la enfermedad del LCR 28 días antes del inicio del MTX. (a discreción del investigador)
• Los pacientes no deben tener evidencia de linfoma no Hodgkin sistémico que requiera tratamiento activo
• Los hombres y las mujeres deben tener al menos 18 años de edad el día del consentimiento para el estudio.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) >/= 70 o >/= 50 si el KPS se debe a un déficit neurológico atribuido a una enfermedad activa
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Plaquetas >/= 100 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 28 días antes del registro en el estudio
  • Hemoglobina (Hgb) >/= 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 28 días antes del registro en el estudio
  • Razón Internacional Normalizada (INR) </= 1,5 y PTT (aPTT) </= 1,5 veces el límite superior de lo normal
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) </= 3 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina sérica </= 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total </= 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado
  • CrCl >/= 60 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault Hombres: CrCl (min/mL) = (140-edad) X (peso real en kg) / 72 X creatinina sérica (mg/dL) Mujeres: CrCl (mL) /min) = (140-edad) X (peso real en kg) X 0,85 / 72 X creatinina sérica (mg/dL)
• Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en plasma negativa al ingresar al estudio
• Los pacientes deben ser capaces de tolerar las exploraciones de MRI/CT
• Los pacientes deben poder tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya
• Los participantes deben haberse recuperado a la toxicidad de grado 1 de la terapia anterior
• Se permiten pacientes con manifestación ocular de linfoma sistémico si se planea repetir el examen oftalmológico para el final de la terapia. Si la enfermedad ocular persiste, se puede administrar una terapia ocular después del tratamiento con metotrexato.
• Los pacientes deben poder tolerar la pohidratación (solo brazo D)

NOTA: El trasplante autólogo previo de células madre, así como la radiación previa al SNC, NO impiden que los pacientes se inscriban en el ensayo.

Terapia de MTX para pacientes ambulatorios en tiempos de COVID-19:

• Los pacientes elegibles para la inclusión en este brazo deben ser elegibles para la administración de MTX a pacientes hospitalizados para el tratamiento del linfoma del SNC. Los pacientes deberían haber recibido tratamiento previo con MTX sin efectos adversos importantes.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en plasma negativa al ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

Brazos A, B y D:

• Se excluyen los pacientes con SCNSL que requieren tratamiento por enfermedad extra-SNC.
• Paciente que usa simultáneamente otros agentes antineoplásicos aprobados o en investigación.
• El paciente ha recibido quimioterapia, anticuerpos monoclonales o terapia dirigida contra el cáncer durante ≤ 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más breve, o 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina-C antes de comenzar con el fármaco del estudio, o el paciente no se ha recuperado de los efectos secundarios. de tal terapia. Se permiten excepciones para rituximab y metotrexato para pacientes que se inscriban en el Grupo A, siempre que los pacientes se hayan recuperado de los efectos secundarios.
• El paciente ha recibido radioterapia de haz externo al SNC dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente activa que requiere terapia activa.
• El paciente ha sido tratado con inmunoconjugados de radio o toxina dentro de los 70 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente pesa <40 kg
• El paciente es alérgico a los componentes del fármaco del estudio.
• Se sabe que el paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Se sabe que el paciente tiene antecedentes de infección activa o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) según lo determinado por pruebas serológicas.
• Comorbilidad médica grave y activa, como angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, anomalías significativas en el electrocardiograma (EKG), arritmias sintomáticas o no controladas o enfermedad valvular; infección activa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave u otra enfermedad respiratoria, insuficiencia hepática, inmunodeficiencia preexistente conocida como se observa en receptores de trasplantes de órganos, insuficiencia renal con CrCl <60 ml/min.
• El paciente tiene una enfermedad que pone en peligro la vida, una afección médica o una disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• El paciente tiene una gran colección de líquido pleural o ascético.
• Embarazo o mujeres en edad fértil y hombres que son sexualmente activos y no quieren/no pueden usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables; esta exclusión es necesaria porque el tratamiento involucrado en este estudio puede ser significativamente teratogénico.
• Reacción alérgica grave previa a cualquiera de los fármacos del estudio que no pueda resolverse con medicación.
• El paciente se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre (el trasplante autólogo de células madre NO es una exclusión).

Terapia de MTX para pacientes ambulatorios en tiempos de COVID-19:

Los pacientes elegibles para este brazo no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

• Se excluyen los pacientes con SCNSL que requieren tratamiento por enfermedad extra-SNC.
• Pacientes con peso <40 kg

• Función inadecuada de la médula ósea y los órganos mostrada por:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) </= 0,5 x 10^9/L
  • Plaquetas </= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobina (Hgb) </= 8 g/dL
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >/= 3 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina sérica >/= 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total >/= 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa fuera del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado
  • Creatinina >/= 1,3 mg/dL
• Pacientes alérgicos a los componentes del fármaco del estudio.
• Pacientes con comorbilidad médica grave y activa, como angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, anomalías significativas en el electrocardiograma (EKG), arritmias sintomáticas o no controladas o enfermedad valvular; infección activa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave u otra enfermedad respiratoria, insuficiencia hepática, inmunodeficiencia preexistente conocida como la que se observa en los receptores de trasplantes de órganos, insuficiencia renal con creatinina >/= 1,3 mg/dl.
• Pacientes con una enfermedad potencialmente mortal, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Pacientes con gran colección de líquido pleural o ascético
• Embarazo o mujeres en edad fértil y hombres que son sexualmente activos y no quieren/no pueden usar métodos anticonceptivos médicamente aceptables; esta exclusión es necesaria porque el tratamiento involucrado en este estudio puede ser significativamente teratogénico. Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.