Pilotní studie LTA glukarpidázy u pacientů s lymfomem centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:

Rameno A:

• Histologicky dokumentovaný B-buněčný non-Hodgkinův lymfom zahrnující mozek, míchu a/nebo leptomeningeální prostor.

  °U pacientů, u kterých nebylo možné určit typ lymfomu nebo je neznámý (např. nedostatek tkáně pro další analýzu), se předpokládá, že mají B buněčný lymfom a jsou způsobilí

• Pacienti s parenchymálními lézemi nesměli podstoupit více než dva cykly léčby pro léčbu lymfomu CNS nebo mít jednoznačný důkaz progrese onemocnění při zobrazování (MRI mozku/páteře nebo CT hlavy) 28 dní před registrací do studie. U pacientů pouze s leptomeningeálním onemocněním musí cytologie CSF dokumentovat buňky lymfomu a/nebo zobrazovací nálezy musí být v souladu s onemocněním CSF 28 dní před registrací studie (podle uvážení zkoušejícího).
• Pacienti, kteří již dostali dvě dávky léčby lymfomu CNS, jsou způsobilí k zařazení.
• (pouze rameno A), pokud je plánováno alespoň 6 dalších dávek methotrexátu. Pacienti nesmí mít známky systémového non-Hodgkinského lymfomu vyžadujícího aktivní léčbu.
• Muži a ženy musí být v den udělení souhlasu se studií starší 18 let.
• Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 50 (viz Příloha 2).
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů prokazující:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;
  • krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 28 dnů před registrací do studie;
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 28 dnů před registrací do studie;
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a PTT (aPTT) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu;
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normy;
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy; nebo celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem;
  • CrCl ≥ 60 ml/min za použití Cockcroft-Gaultovy rovnice. Muži: CrCl (min/ml) = (140 let) X (skutečná hmotnost v kg) / 72 X sérový kreatinin (mg/dl) Ženy: CrCl (ml/min) = (140 let) X (skutečná hmotnost v kg) x 0,85 / 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během období terapie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby a 3 měsíce po poslední dávce.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní plazmatický těhotenský test.
• Pacienti musí být schopni tolerovat vyšetření MRI/CT.
• Pacienti musí být schopni tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya tapy.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň toxicity 1 z předchozí terapie. POZNÁMKA: Pacienti, kteří zahájili a absolvovali až dva cykly léčby, NEBUDOU vyloučeni z ramene A studie, pokud byla všechna hodnocení před léčbou dokončena do 28 dnů od zahájení studie.

Ramena B a D:

• Histologicky dokumentovaný B-buněčný non-Hodgkinův lymfom postihující mozek, míchu a/nebo leptomeningeální prostor

  ° U pacientů, u kterých nebylo možné určit typ lymfomu nebo je neznámý (např. nedostatek tkáně pro další analýzu), se předpokládá, že mají B buněčný lymfom a jsou způsobilí

• Pacienti musí být bez předchozí léčby nebo musí mít jednoznačný důkaz o progresi onemocnění na zobrazení (MRI mozku/páteře nebo CT hlavy) 28 dní před zahájením MTX. U pacientů pouze s leptomeningeálním onemocněním musí cytologie CSF dokumentovat buňky lymfomu a/nebo zobrazovací nálezy musí být v souladu s onemocněním CSF 28 dní před zahájením MTX. (dle uvážení vyšetřovatele)
• Pacienti nesmí mít známky systémového non-Hodgkinského lymfomu vyžadujícího aktivní léčbu
• Muži a ženy musí být v den udělení souhlasu se studií starší 18 let
• Pacienti musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) >/= 70 nebo >/= 50, pokud je KPS způsoben neurologickým deficitem připisovaným aktivní nemoci
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů prokazující:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1,0 x 10^9/l
  • Počet krevních destiček >/= 100 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 28 dnů před registrací do studie
  • Hemoglobin (Hgb) >/= 8 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 28 dnů před registrací do studie
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) </= 1,5 a PTT (aPTT) </= 1,5násobek horní hranice normálu
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) </= 3násobek horní hranice normálu
  • Sérový bilirubin </= 1,5násobek horní hranice normálu; nebo celkový bilirubin </= 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
  • CrCl >/= 60 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice Muži: CrCl (min/ml) = (140 let) X (skutečná hmotnost v kg) / 72 X sérový kreatinin (mg/dl) Ženy: CrCl (ml /min) = (140 let) X (skutečná hmotnost v kg) X 0,85 / 72 X sérový kreatinin (mg/dl)
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během období terapie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby a 3 měsíce po poslední dávce.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní plazmatický těhotenský test
• Pacienti musí být schopni tolerovat vyšetření MRI/CT
• Pacienti musí být schopni tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya tapy
• Účastníci se musí zotavit na stupeň toxicity 1 z předchozí terapie
• Pacienti s oční manifestací systémového lymfomu jsou povoleni, pokud je na konci terapie plánováno opakování oftalmologického vyšetření. Pokud oční onemocnění přetrvává, může být po léčbě methotrexátem podána oční terapie.
• Pacienti musí být schopni tolerovat pohydrataci (pouze rameno D)

POZNÁMKA: Předchozí transplantace autologních kmenových buněk, stejně jako předchozí ozařování do CNS, NEbrání pacientům v zařazení do studie.

Ambulantní terapie MTX na paži v době COVID-19:

• Pacienti způsobilí pro zařazení do tohoto ramene musí být způsobilí pro nemocniční podávání MTX pro léčbu lymfomu CNS. Pacienti by měli dostat předchozí léčbu MTX bez závažných nežádoucích účinků.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní plazmatický těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

Ramena A, B a D:

• Pacienti se SCNSL vyžadující léčbu extra-CNS onemocnění jsou vyloučeni.
• Pacient současně užívající jiná schválená nebo zkoušená antineoplastika.
• Pacient dostal chemoterapii, monoklonální protilátky nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, nebo 6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu-C před zahájením léčby studovaným lékem, nebo se pacient nezotavil z vedlejších účinků takové terapie. Výjimky jsou povoleny pro rituximab a methotrexát pro pacienty zařazené do ramene A, pokud se pacienti zotavili z vedlejších účinků.
• Pacient dostal externí radiační terapii do CNS do 28 dnů od první dávky studovaného léku.
• Pacient má aktivní souběžnou malignitu vyžadující aktivní léčbu.
• Pacient byl léčen radio- nebo toxin-imunokonjugáty během 70 dnů od první dávky studovaného léku.
• Pacient váží < 40 kg
• Pacient je alergický na složky studovaného léku.
• Je známo, že pacient má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Je známo, že pacient má v anamnéze aktivní nebo chronickou infekci virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV), jak bylo zjištěno sérologickými testy.
• Závažná aktivní zdravotní komorbidita, jako je nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání, onemocnění koronárních tepen, významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG), nekontrolované nebo symptomatické arytmie nebo onemocnění chlopní; aktivní infekce, těžká chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiné respirační onemocnění, jaterní insuficience, známá již existující imunodeficience pozorovaná u příjemců transplantovaných orgánů, selhání ledvin s CrCl < 60 ml/min.
• Pacient má život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkci orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo nepřiměřeně ohrozit výsledky studie.
• Pacient má velké množství pleurální nebo asketické tekutiny.
• Těhotenství nebo ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce; toto vyloučení je nezbytné, protože léčba zahrnutá v této studii může být významně teratogenní.
• Předchozí závažná alergická reakce na kterýkoli ze studovaných léků, kterou nelze vyřešit medikací.
• Pacient již dříve podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk (autologní transplantace kmenových buněk NENÍ vyloučena).

Ambulantní terapie MTX na paži v době COVID-19:

Pacienti způsobilí pro toto rameno nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

• Pacienti se SCNSL vyžadující léčbu extra-CNS onemocnění jsou vyloučeni.
• Pacienti s hmotností < 40 kg

• Nedostatečná funkce kostní dřeně a orgánů se projevuje:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) </= 0,5 x 10^9/l
  • Krevní destičky </= 75 x 10^9/l
  • Hemoglobin (Hgb) </= 8 g/dl
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) >/= 3násobek horní hranice normálu
  • Sérový bilirubin >/= 1,5násobek horní hranice normálu; nebo celkový bilirubin >/= 3násobek horní hranice normálu s přímým bilirubinem mimo normální rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
  • Kreatinin >/= 1,3 mg/dl
• Pacienti alergičtí na složky studovaného léku.
• Pacienti se závažnou aktivní lékařskou komorbiditou, jako je nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání, onemocnění koronárních tepen, významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG), nekontrolované nebo symptomatické arytmie nebo onemocnění chlopní; aktivní infekce, těžká chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiné respirační onemocnění, jaterní insuficience, známá již existující imunodeficience pozorovaná u příjemců transplantovaných orgánů, selhání ledvin s kreatininem >/= 1,3 mg/dl.
• Pacienti s život ohrožujícím onemocněním, zdravotním stavem nebo dysfunkcí orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku
• Pacienti s velkým množstvím pleurálních nebo asketických tekutin
• Těhotenství nebo ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce; toto vyloučení je nezbytné, protože léčba zahrnutá v této studii může být významně teratogenní. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během období terapie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce