LTA-Pilotstudie zu Glucarpidase bei Patienten mit Lymphomen des Zentralnervensystems

Einschlusskriterien:

Arm A:

• Histologisch dokumentiertes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit Beteiligung des Gehirns, des Rückenmarks und/oder des leptomeningealen Raums.

  °Bei Patienten, bei denen die Art des Lymphoms nicht bestimmt werden konnte oder unbekannt ist (z. B. nicht genügend Gewebe für eine weitere Analyse), wird davon ausgegangen, dass sie ein B-Zell-Lymphom haben, und sie kommen in Frage

• Patienten mit Parenchymläsionen dürfen nicht mehr als zwei Behandlungszyklen zur Behandlung von ZNS-Lymphomen erhalten haben oder 28 Tage vor der Studienregistrierung eindeutige Hinweise auf eine Krankheitsprogression in der Bildgebung (MRT des Gehirns/der Wirbelsäule oder CT des Kopfes) haben. Nur bei Patienten mit leptomeningealer Erkrankung muss die Liquorzytologie Lymphomzellen dokumentieren und/oder die bildgebenden Befunde müssen mit einer Liquorerkrankung 28 Tage vor der Studienregistrierung übereinstimmen (nach Ermessen des Prüfarztes).
• Zur Einschreibung berechtigt sind Patienten, die bereits zwei Behandlungsdosen gegen ZNS-Lymphome erhalten haben.
• (nur Arm A), sofern mindestens 6 zusätzliche Dosen Methotrexat vorgesehen sind. Bei den Patienten dürfen keine Hinweise auf ein systemisches Non-Hodgkin-Lymphom vorliegen, das eine aktive Behandlung erfordert.
• Männer und Frauen müssen am Tag der Einwilligung in die Studie mindestens 18 Jahre alt sein.
• Patienten müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 haben (siehe Anhang 2).
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.

• Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion verfügen, nachgewiesen durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 28 Tage vor der Studienregistrierung;
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 28 Tage vor der Studienregistrierung;
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und PTT (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts;
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts;
  • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts; oder Gesamtbilirubin ≤ 3-fach der Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom;
  • CrCl ≥ 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung. Männer: CrCl (min/ml) = (140-Alter) X (tatsächliches Gewicht in kg) / 72 X Serumkreatinin (mg/dl) Frauen: CrCl (ml/min) = (140-Alter) kg) X 0,85 / 72 X Serumkreatinin (mg/dl)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der Therapiedauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss bei Studieneintritt ein negativer Plasma-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, MRT-/CT-Untersuchungen zu vertragen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Punktionen zu vertragen.
• Die Teilnehmer müssen sich von der vorherigen Therapie auf eine Toxizität 1. Grades erholt haben. HINWEIS: Patienten, die bis zu zwei Behandlungszyklen eingeleitet und erhalten haben, werden NICHT von der Studie Arm A ausgeschlossen, solange alle Beurteilungen vor der Behandlung innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studie abgeschlossen wurden.

Arme B und D:

• Histologisch dokumentiertes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit Beteiligung des Gehirns, des Rückenmarks und/oder des leptomeningealen Raums

  ° Bei Patienten, bei denen die Art des Lymphoms nicht bestimmt werden konnte oder unbekannt ist (z. B. nicht genügend Gewebe für eine weitere Analyse), wird davon ausgegangen, dass sie ein B-Zell-Lymphom haben und kommen in Frage

• Die Patienten müssen therapienaiv sein oder 28 Tage vor Beginn der MTX eindeutige Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung in der Bildgebung (MRT des Gehirns/der Wirbelsäule oder CT des Kopfes) haben. Nur bei Patienten mit leptomeningealer Erkrankung muss die Liquorzytologie Lymphomzellen dokumentieren und/oder die Bildgebungsbefunde müssen mit einer Liquorerkrankung 28 Tage vor Beginn der MTX übereinstimmen. (nach Ermessen des Ermittlers)
• Bei den Patienten dürfen keine Hinweise auf ein systemisches Non-Hodgkin-Lymphom vorliegen, das eine aktive Behandlung erfordert
• Männer und Frauen müssen am Tag der Einwilligung in die Studie mindestens 18 Jahre alt sein
• Patienten müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) >/= 70 oder >/= 50 haben, wenn der KPS auf ein neurologisches Defizit zurückzuführen ist, das auf eine aktive Erkrankung zurückzuführen ist
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten

• Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion verfügen, nachgewiesen durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Thrombozyten >/= 100 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 28 Tage vor der Studienregistrierung
  • Hämoglobin (Hgb) >/= 8 g/dl und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 28 Tage vor der Studienregistrierung
  • International Normalised Ratio (INR) </= 1,5 und PTT (aPTT) </= 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) </= 3-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Serumbilirubin </= 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts; oder Gesamtbilirubin </= 3-fache Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • CrCl >/= 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung Männer: CrCl (min/ml) = (140-Alter) x (tatsächliches Gewicht in kg) / 72 x Serumkreatinin (mg/dl) Frauen: CrCl (ml /min) = (140-Alter) X (tatsächliches Gewicht in kg) X 0,85 / 72 X Serumkreatinin (mg/dl)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der Therapiedauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss bei Studieneintritt ein negativer Plasma-Schwangerschaftstest vorliegen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, MRT-/CT-Untersuchungen zu vertragen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Punktionen zu vertragen
• Die Teilnehmer müssen sich von der vorherigen Therapie auf eine Toxizität 1. Grades erholt haben
• Patienten mit okulärer Manifestation eines systemischen Lymphoms sind zugelassen, wenn für das Ende der Therapie eine erneute augenärztliche Untersuchung geplant ist. Wenn weiterhin eine Augenerkrankung besteht, kann nach der Behandlung mit Methotrexat eine gezielte Augentherapie durchgeführt werden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Flüssigkeitszufuhr zu vertragen (nur Arm D).

HINWEIS: Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation sowie eine vorherige Bestrahlung des ZNS verhindern NICHT die Aufnahme von Patienten in die Studie.

Armambulante MTX-Therapie in Zeiten von COVID-19:

• Patienten, die in diesen Arm aufgenommen werden können, müssen Anspruch auf eine stationäre MTX-Verabreichung zur Behandlung von ZNS-Lymphom haben. Die Patienten sollten zuvor eine MTX-Therapie ohne größere Nebenwirkungen erhalten haben.
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss bei Studieneintritt ein negativer Plasma-Schwangerschaftstest vorliegen.

Ausschlusskriterien:

Arme A, B und D:

• Patienten mit SCNSL, die eine Behandlung wegen einer Erkrankung außerhalb des ZNS benötigen, sind ausgeschlossen.
• Patient, der gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel einnimmt.
• Der Patient hat ≤ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, oder 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin-C vor Beginn der Studienmedikation eine Chemotherapie, monoklonale Antikörper oder eine gezielte Krebstherapie erhalten, oder der Patient hat sich nicht von den Nebenwirkungen erholt einer solchen Therapie. Ausnahmen sind für Rituximab und Methotrexat für Patienten in Arm A zulässig, solange sich die Patienten von den Nebenwirkungen erholt haben.
• Der Patient erhielt innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine externe Strahlentherapie des ZNS.
• Der Patient hat eine aktive gleichzeitige maligne Erkrankung, die eine aktive Therapie erfordert.
• Der Patient wurde innerhalb von 70 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Radio- oder Toxin-Immunkonjugaten behandelt.
• Der Patient wiegt <40 kg
• Der Patient ist allergisch gegen Bestandteile des Studienmedikaments.
• Es ist bekannt, dass der Patient an einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leidet.
• Es ist bekannt, dass der Patient in der Vergangenheit eine aktive oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBV) hatte, wie durch serologische Tests festgestellt wurde.
• Schwere, aktive medizinische Komorbidität wie instabile Angina pectoris und/oder Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien oder Herzklappenerkrankungen; aktive Infektion, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder andere Atemwegserkrankung, Leberinsuffizienz, bekannte vorbestehende Immunschwäche, wie sie bei Empfängern von Organtransplantaten beobachtet wird, Nierenversagen mit CrCl <60 ml/min.
• Der Patient leidet an einer lebensbedrohlichen Krankheit, einem medizinischen Zustand oder einer Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnte.
• Der Patient hat eine große Pleura- oder Askese-Flüssigkeitsansammlung.
• Schwangerschaft oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind und nicht bereit/in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden; Dieser Ausschluss ist notwendig, da die in dieser Studie durchgeführte Behandlung möglicherweise erheblich teratogen ist.
• Vorherige schwere allergische Reaktion auf eines der Studienmedikamente, die nicht mit Medikamenten behoben werden kann.
• Der Patient hat sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen (eine autologe Stammzelltransplantation ist KEIN Ausschluss).

Armambulante MTX-Therapie in Zeiten von COVID-19:

Patienten, die für diesen Arm in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Patienten mit SCNSL, die wegen einer extra-ZNS-Erkrankung behandelt werden müssen, sind ausgeschlossen.
• Patienten mit einem Gewicht von <40 kg

• Unzureichende Knochenmarks- und Organfunktion, erkennbar an:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Blutplättchen </= 75 x 10^9/L
  • Hämoglobin (Hgb) </= 8 g/dl
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) >/= 3-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Serumbilirubin >/= 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts; oder Gesamtbilirubin >/= 3-fach der Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin außerhalb des Normalbereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • Kreatinin >/= 1,3 mg/dL
• Patienten, die gegen Bestandteile des Studienmedikaments allergisch sind.
• Patienten mit schwerer, aktiver medizinischer Komorbidität wie instabiler Angina pectoris und/oder Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, erheblichen Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), unkontrollierten oder symptomatischen Arrhythmien oder Herzklappenerkrankungen; aktive Infektion, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder andere Atemwegserkrankung, Leberinsuffizienz, bekannte vorbestehende Immunschwäche, wie sie bei Organtransplantatempfängern auftritt, Nierenversagen mit Kreatinin >/= 1,3 mg/dl.
• Patienten mit einer lebensbedrohlichen Krankheit, einem medizinischen Zustand oder einer Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse unangemessen gefährden könnten
• Patienten mit großer Pleura- oder Askese-Flüssigkeitsansammlung
• Schwangerschaft oder Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind und nicht bereit/in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden; Dieser Ausschluss ist notwendig, da die in dieser Studie durchgeführte Behandlung möglicherweise erheblich teratogen ist. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Therapiedauer und 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während der Therapiedauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis zustimmen