Étude pilote LTA sur la glucarpidase chez des patients atteints d'un lymphome du système nerveux central

Critère d'intégration:

Bras A :

• Lymphome non hodgkinien à cellules B documenté histologiquement impliquant le cerveau, la moelle épinière et/ou l'espace leptoméningé.

  °Les patients chez qui le type de lymphome n'a pas pu être déterminé ou est inconnu (par exemple, pas assez de tissu pour une analyse plus approfondie) sont supposés avoir un lymphome à cellules B et sont éligibles

• Les patients présentant des lésions parenchymateuses ne doivent pas avoir reçu plus de deux cycles de traitement pour le traitement du lymphome du SNC ou présenter des preuves sans équivoque de progression de la maladie à l'imagerie (IRM du cerveau/de la colonne vertébrale ou tête CT) 28 jours avant l'inscription à l'étude. Pour les patients atteints de maladie leptoméningée uniquement, la cytologie du LCR doit documenter les cellules de lymphome et/ou les résultats d'imagerie doivent être compatibles avec la maladie du LCR 28 jours avant l'inscription à l'étude (à la discrétion de l'investigateur).
• Les patients qui ont déjà reçu deux doses de traitement du lymphome du SNC sont éligibles pour l'inscription.
• (Bras A uniquement) tant qu'ils sont prévus pour au moins 6 doses supplémentaires de méthotrexate. Les patients ne doivent présenter aucun signe de lymphome systémique non hodgkinien nécessitant un traitement actif.
• Les hommes et les femmes doivent être âgés d'au moins 18 ans le jour du consentement à l'étude.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 50 (voir annexe 2).
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes démontrée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L ;
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 28 derniers jours précédant l'inscription à l'étude ;
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 28 derniers jours précédant l'inscription à l'étude ;
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et PTT (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ;
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale ;
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté ;
  • CrCl ≥ 60 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault. Hommes : ClCr (min/mL) = (140-âge) X (poids réel en kg) / 72 X créatinine sérique (mg/dL) Femmes : ClCr (mL/min) = (140-âge) X (poids réel en kg) X 0,85 / 72 X créatinine sérique (mg/dL)
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la durée du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse au plasma négatif lors de leur entrée dans l'étude.
• Les patients doivent être capables de tolérer les examens IRM/TDM.
• Les patients doivent pouvoir tolérer la ponction lombaire et/ou les ponctions d'Ommaya.
• Les participants doivent avoir récupéré à la toxicité de grade 1 d'un traitement antérieur. REMARQUE : Les patients qui ont commencé et reçu jusqu'à deux cycles de traitement ne seront PAS exclus du groupe A de l'étude tant que toutes les évaluations préalables au traitement ont été effectuées dans les 28 jours suivant le début de l'essai.

Bras B et D :

• Lymphome non hodgkinien à cellules B documenté histologiquement impliquant le cerveau, la moelle épinière et/ou l'espace leptoméningé

  ° Les patients chez qui le type de lymphome n'a pas pu être déterminé ou est inconnu (par exemple, pas assez de tissu pour une analyse plus approfondie) sont supposés avoir un lymphome à cellules B et sont éligibles

• Les patients doivent être naïfs de traitement ou présenter des signes non équivoques de progression de la maladie à l'imagerie (IRM du cerveau/de la colonne vertébrale ou scanner de la tête) 28 jours avant le début du MTX. Pour les patients atteints de maladie leptoméningée uniquement, la cytologie du LCR doit documenter les cellules de lymphome et/ou les résultats d'imagerie doivent être compatibles avec la maladie du LCR 28 jours avant le début du MTX. (à la discrétion de l'enquêteur)
• Les patients ne doivent pas présenter de signes de lymphome systémique non hodgkinien nécessitant un traitement actif
• Les hommes et les femmes doivent être âgés d'au moins 18 ans le jour du consentement à l'étude
• Les patients doivent avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) >/= 70 ou >/= 50 si le KPS est dû à un déficit neurologique attribué à une maladie active
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes démontrée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Plaquettes> / = 100 x 10 ^ 9 / L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 28 derniers jours avant l'inscription à l'étude
  • Hémoglobine (Hb) >/= 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 28 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
  • Rapport normalisé international (INR) </= 1,5 et PTT (aPTT) </= 1,5 fois la limite supérieure de la normale
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) </= 3 fois la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine sérique </= 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale </= 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
  • ClCr >/= 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault Hommes : ClCr (min/mL) = (140-âge) X (poids réel en kg) / 72 X créatinine sérique (mg/dL) Femmes : ClCr (mL /min) = (140-âge) X (poids réel en kg) X 0,85 / 72 X créatinine sérique (mg/dL)
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la durée du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse au plasma négatif lors de leur entrée dans l'étude
• Les patients doivent être capables de tolérer les examens IRM/TDM
• Les patients doivent être capables de tolérer une ponction lombaire et/ou des robinets Ommaya
• Les participants doivent avoir récupéré à la toxicité de grade 1 d'un traitement antérieur
• Les patients présentant une manifestation oculaire de lymphome systémique sont autorisés si un nouvel examen ophtalmologique est prévu pour la fin du traitement. Si la maladie oculaire persiste, un traitement oculaire dirigé peut être administré après le traitement par le méthotrexate.
• Les patients doivent être capables de tolérer la déshydratation (bras D uniquement)

REMARQUE : Une greffe de cellules souches autologues antérieure ainsi qu'une radiothérapie antérieure du SNC n'empêchent PAS les patients de s'inscrire à l'essai.

Armez la thérapie MTX ambulatoire à l'époque de COVID-19 :

• Les patients éligibles à l'inclusion dans ce bras doivent être éligibles à l'administration de MTX en milieu hospitalier pour le traitement du lymphome du SNC. Les patients doivent avoir reçu un traitement MTX antérieur sans événements indésirables majeurs.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse au plasma négatif lors de leur entrée dans l'étude.

Critère d'exclusion:

Bras A, B et D :

• Les patients atteints de SCNSL nécessitant un traitement pour une maladie extra-SNC sont exclus.
• Patient utilisant simultanément d'autres agents antinéoplasiques approuvés ou expérimentaux.
• Le patient a reçu une chimiothérapie, des anticorps monoclonaux ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, ou 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine-C avant de commencer le médicament à l'étude, ou le patient n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie. Des exceptions sont autorisées pour le rituximab et le méthotrexate pour les patients inscrivant le bras A tant que les patients se sont remis des effets secondaires.
• Le patient a reçu une radiothérapie externe au SNC dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient a une tumeur maligne active concomitante nécessitant un traitement actif.
• Le patient a été traité avec des radio- ou toxine-immunoconjugués dans les 70 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le patient pèse <40 kg
• Le patient est allergique aux composants du médicament à l'étude.
• Le patient est connu pour être infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Le patient est connu pour avoir des antécédents d'infection active ou chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB), tel que déterminé par des tests sérologiques.
• Co-morbidité médicale active grave telle qu'angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne, anomalies significatives à l'électrocardiogramme (ECG), arythmies non contrôlées ou symptomatiques ou maladie valvulaire ; infection active, maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou autre maladie respiratoire, insuffisance hépatique, immunodéficience préexistante connue comme observée chez les receveurs de greffe d'organe, insuffisance rénale avec CrCl <60 mL/min.
• Le patient a une maladie potentiellement mortelle, un état de santé ou un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou exposer les résultats de l'étude à un risque indu.
• Le patient a une importante collection de liquide pleural ou ascétique.
• Grossesse ou femmes en âge de procréer et hommes sexuellement actifs et ne souhaitant/capables d'utiliser des formes de contraception médicalement acceptables ; cette exclusion est nécessaire car le traitement concerné par cette étude peut être significativement tératogène.
• Réaction allergique grave antérieure à l'un des médicaments à l'étude qui ne peut être résolue avec des médicaments.
• Le patient a déjà subi une allogreffe de cellules souches (la greffe autologue de cellules souches n'est PAS une exclusion).

Armez la thérapie MTX ambulatoire à l'époque de COVID-19 :

Les patients éligibles pour ce bras ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

• Les patients atteints de SCNSL nécessitant un traitement pour une maladie extra-SNC sont exclus.
• Patients pesant <40 kg

• Fonction inadéquate de la moelle osseuse et des organes illustrée par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Plaquettes </= 75 x 10^9/L
  • Hémoglobine (Hb) </= 8 g/dL
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) >/= 3 fois la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine sérique >/= 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale >/= 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe en dehors de la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
  • Créatinine >/= 1,3 mg/dL
• Patients allergiques aux composants du médicament à l'étude.
• Patients présentant une comorbidité médicale active et grave telle qu'une angine de poitrine instable et/ou une insuffisance cardiaque congestive, une maladie coronarienne, des anomalies significatives à l'électrocardiogramme (ECG), des arythmies non contrôlées ou symptomatiques ou une maladie valvulaire ; infection active, maladie pulmonaire obstructive chronique grave ou autre maladie respiratoire, insuffisance hépatique, immunodéficience préexistante connue observée chez les receveurs d'organes, insuffisance rénale avec créatinine >/= 1,3 mg/dL.
• Patients atteints d'une maladie potentiellement mortelle, d'une condition médicale ou d'un dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Patients présentant une importante collection de liquide pleural ou ascétique
• Grossesse ou femmes en âge de procréer et hommes sexuellement actifs et ne souhaitant/capables d'utiliser des formes de contraception médicalement acceptables ; cette exclusion est nécessaire car le traitement concerné par cette étude peut être significativement tératogène. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant la durée du traitement et pendant 3 mois après la dernière dose