LTA-pilotstudie av glukarpidase hos pasienter med lymfom i sentralnervesystemet

Inklusjonskriterier:

Arm A:

• Histologisk dokumentert B-celle non-Hodgkins lymfom som involverer hjernen, ryggmargen og/eller leptomeningealrommet.

  Pasienter der typen lymfom ikke kunne bestemmes eller er ukjent (f.eks. ikke nok vev for videre analyse) antas å ha et B-celle lymfom og er kvalifisert

• Pasienter med parenkymale lesjoner må ikke ha mottatt mer enn to behandlingssykluser for behandling av CNS-lymfom eller ha utvetydige bevis på sykdomsprogresjon på bildediagnostikk (MR av hjerne/ryggrad eller CT-hode) 28 dager før studieregistrering. Kun for pasienter med leptomeningeal sykdom, må CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller bildediagnostiske funn må stemme overens med CSF-sykdom 28 dager før studieregistrering (etter etterforskerens skjønn).
• Pasienter som allerede har fått to doser behandling av CNS-lymfom er kvalifisert for registrering.
• (kun arm A) så lenge de er planlagt for minst 6 ekstra doser metotreksat. Pasienter må ikke ha tegn på systemisk non-Hodgkin lymfom som krever aktiv behandling.
• Menn og kvinner må være minst 18 år på dagen for samtykke til studien.
• Pasienter må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 (se vedlegg 2).
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester.

• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Blodplater ≥ 100 x 10^9/L og ingen blodplatetransfusjon i løpet av de siste 28 dagene før studieregistrering;
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusjon innen de siste 28 dagene før studieregistrering;
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og PTT (aPTT) ≤ 1,5 ganger øvre grense for normal;
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense;
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense; eller total bilirubin ≤ 3 ganger øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom;
  • CrCl ≥ 60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen. Menn: CrCl (min/mL) = (140-alder) X (faktisk vekt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinner: CrCl (mL/min) = (140-alder) X (faktisk vekt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL)
• Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av terapiperioden og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Menn som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektiv prevensjon i løpet av behandlingen og i 3 måneder etter siste dose.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ plasmagraviditetstest når studien starter.
• Pasienter må tåle MR/CT.
• Pasienter må kunne tolerere lumbalpunksjon og/eller Ommaya-trykk.
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 1 toksisitet fra tidligere behandling. MERK: Pasienter som har startet og mottatt opptil to behandlingssykluser vil IKKE bli ekskludert fra studiearm A så lenge alle forbehandlingsvurderinger er fullført innen 28 dager etter oppstart av forsøk.

Armer B og D:

• Histologisk dokumentert B-celle non-Hodgkins lymfom som involverer hjernen, ryggmargen og/eller leptomeningealrommet

  ° Pasienter hvor typen lymfom ikke kunne bestemmes eller er ukjent (f.eks. ikke nok vev for videre analyse) antas å ha et B-celle lymfom og er kvalifiserte

• Pasienter må være behandlingsnaive eller ha utvetydige bevis på sykdomsprogresjon på bildediagnostikk (MR av hjernen/ryggraden eller CT-hodet) 28 dager før oppstart av MTX. Kun for pasienter med leptomeningeal sykdom, må CSF-cytologi dokumentere lymfomceller og/eller bildediagnostikk må stemme overens med CSF-sykdom 28 dager før initiering av MTX. (etter etterforskerens skjønn)
• Pasienter må ikke ha tegn på systemisk non-Hodgkin lymfom som krever aktiv behandling
• Menn og kvinner må være minst 18 år på dagen for samtykke til studien
• Pasienter må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) >/= 70 eller >/= 50 hvis KPS skyldes et nevrologisk underskudd tilskrevet aktiv sykdom
• Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester

• Pasienter må ha tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Blodplater >/= 100 x 10^9/L og ingen blodplatetransfusjon de siste 28 dagene før studieregistrering
  • Hemoglobin (Hgb) >/= 8g/dL og ingen røde blodlegemer (RBC) transfusjon innen de siste 28 dagene før studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 og PTT (aPTT) </= 1,5 ganger den øvre grensen for normalen
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) </= 3 ganger øvre normalgrense
  • Serumbilirubin </= 1,5 ganger øvre grense for normal; eller total bilirubin </= 3 ganger øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
  • CrCl >/= 60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen Menn: CrCl (min/mL) = (140-alder) X (faktisk vekt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinner: CrCl (mL) /min) = (140-alder) X (faktisk vekt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL)
• Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av terapiperioden og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Menn som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektiv prevensjon i løpet av behandlingen og i 3 måneder etter siste dose.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ plasmagraviditetstest når studien starter
• Pasienter må tåle MR/CT
• Pasienter må kunne tolerere lumbalpunksjon og/eller Ommaya-trykk
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 1 toksisitet fra tidligere behandling
• Pasienter med okulær manifestasjon av systemisk lymfom er tillatt hvis gjentatt oftalmologisk undersøkelse er planlagt ved slutten av behandlingen. Hvis øyesykdom fortsatt er tilstede, kan okulær rettet behandling gis etter behandling med metotreksat.
• Pasienter må kunne tolerere po-hydrering (kun arm D)

MERK: Tidligere autolog stamcelletransplantasjon så vel som tidligere stråling til CNS forhindrer IKKE pasienter fra å melde seg inn i studien.

Arm poliklinisk MTX-terapi i tider med COVID-19:

• Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne armen, må være kvalifisert for administrasjon av MTX på sykehus for behandling av CNS-lymfom. Pasienter bør ha fått MTX-behandling tidligere uten alvorlige bivirkninger.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ plasmagraviditetstest når studien starter.

Ekskluderingskriterier:

Armer A, B og D:

• Pasienter med SCNSL som trenger behandling for ekstra-CNS-sykdom er ekskludert.
• Pasient som samtidig bruker andre godkjente eller undersøkelsesbaserte antineoplastiske midler.
• Pasienten har mottatt kjemoterapi, monoklonale antistoffer eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, eller 6 uker for nitrosoureas eller mitomycin-C før oppstart av studiemedikamentet, eller pasienten har ikke kommet seg etter bivirkningene av slik terapi. Unntak er tillatt for rituximab og metotreksat for pasienter som registrerer arm A så lenge pasientene har kommet seg etter bivirkninger.
• Pasienten har mottatt ekstern strålebehandling til CNS innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten har en aktiv samtidig malignitet som krever aktiv terapi.
• Pasienten har blitt behandlet med radio- eller toksin-immunkonjugater innen 70 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten veier <40 kg
• Pasienten er allergisk mot komponenter av studiemedisinen.
• Pasienten er kjent for å ha infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienten er kjent for å ha en historie med aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tester.
• Alvorlig, aktiv medisinsk komorbiditet som ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt, koronararteriesykdom, signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG), ukontrollerte eller symptomatiske arytmier eller klaffesykdommer; aktiv infeksjon, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom eller annen luftveissykdom, leversvikt, kjent forhåndseksisterende immunsvikt som sett hos organtransplanterte, nyresvikt med CrCl <60 ml/min.
• Pasienten har en livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller funksjonssvikt i organsystemet som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere pasientens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
• Pasienten har stor pleura- eller asketisk væskeansamling.
• Graviditet eller kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til å bruke medisinsk akseptable former for prevensjon; denne ekskluderingen er nødvendig fordi behandlingen involvert i denne studien kan være betydelig teratogene.
• Tidligere alvorlig allergisk reaksjon på noen av studiemedikamentene som ikke kan løses med medisiner.
• Pasienten har tidligere gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon (autolog stamcelletransplantasjon er IKKE en eksklusjon).

Arm poliklinisk MTX-terapi i tider med COVID-19:

Pasienter som er kvalifisert for denne armen må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

• Pasienter med SCNSL som trenger behandling for ekstra-CNS sykdom er ekskludert.
• Pasienter som veier <40 kg

• Utilstrekkelig benmarg og organfunksjon vist ved:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Blodplater </= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobin (Hgb) </= 8 g/dL
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >/= 3 ganger øvre normalgrense
  • Serumbilirubin >/= 1,5 ganger øvre normalgrense; eller total bilirubin >/= 3 ganger øvre normalgrense med direkte bilirubin utenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
  • Kreatinin >/= 1,3 mg/dL
• Pasienter som er allergiske mot komponenter av studiemedisinen.
• Pasienter med alvorlig, aktiv medisinsk komorbiditet som ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt, koronararteriesykdom, signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG), ukontrollerte eller symptomatiske arytmier eller klaffesykdommer; aktiv infeksjon, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom eller annen luftveissykdom, leversvikt, kjent forhåndseksisterende immunsvikt sett hos organtransplanterte, nyresvikt med kreatinin >/= 1,3 mg/dL.
• Pasienter med en livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller funksjonssvikt i organsystemet som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i unødig risiko
• Pasienter med stor pleura- eller asketisk væskeansamling
• Graviditet eller kvinner i fertil alder og menn som er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til å bruke medisinsk akseptable former for prevensjon; denne ekskluderingen er nødvendig fordi behandlingen involvert i denne studien kan være betydelig teratogene. Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av terapiperioden og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Menn som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektiv prevensjon i løpet av behandlingen og i 3 måneder etter siste dose