LTA-pilotstudie av glukarpidas hos patienter med lymfom i centrala nervsystemet

Inklusionskriterier:

Arm A:

• Histologiskt dokumenterat B-cell non-Hodgkins lymfom som involverar hjärnan, ryggmärgen och/eller leptomeningeala rymden.

  °Patienter hos vilka typen av lymfom inte kunde fastställas eller är okänd (t.ex. inte tillräckligt med vävnad för ytterligare analys) antas ha ett B-cellslymfom och är kvalificerade

• Patienter med parenkymala lesioner får inte ha fått mer än två behandlingscykler för behandling av CNS-lymfom eller ha otvetydiga tecken på sjukdomsprogression vid bildbehandling (MRT av hjärna/ryggrad eller CT-huvud) 28 dagar före studieregistrering. Endast för patienter med leptomeningeal sjukdom måste CSF-cytologi dokumentera lymfomceller och/eller avbildningsfynd måste överensstämma med CSF-sjukdom 28 dagar före studieregistrering (efter utredarens bedömning).
• Patienter som redan har fått två doser behandling av CNS-lymfom är berättigade till inskrivning.
• (endast arm A) så länge de är planerade för minst 6 extra doser metotrexat. Patienter får inte ha tecken på systemiskt non-Hodgkin lymfom som kräver aktiv behandling.
• Män och kvinnor måste vara minst 18 år gamla den dag de samtycker till studien.
• Patienterna måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50 (se bilaga 2).
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester.

• Patienter måste ha adekvat benmärgs- och organfunktion som visas av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
  • Trombocyter ≥ 100 x 10^9/L och ingen blodplättstransfusion under de senaste 28 dagarna före studieregistrering;
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL och ingen transfusion av röda blodkroppar (RBC) under de senaste 28 dagarna före studieregistrering;
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och PTT (aPTT) ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen;
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 gånger den övre normalgränsen;
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen; eller totalt bilirubin ≤ 3 gånger den övre normalgränsen med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom;
  • CrCl ≥ 60 mL/min med Cockcroft-Gault-ekvationen. Män: CrCl (min/mL) = (140-ålder) X (faktisk vikt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinnor: CrCl (mL/min) = (140-ålder) X (faktisk vikt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL)
• Kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under terapiperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt plasmagraviditetstest vid inträde i studien.
• Patienterna måste kunna tolerera MRT/CT-undersökningar.
• Patienter måste kunna tolerera lumbalpunktion och/eller Ommaya-kranningar.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 1 toxicitet från tidigare behandling. OBSERVERA: Patienter som har påbörjat och fått upp till två behandlingscykler kommer INTE att uteslutas från studiearm A så länge som alla förbehandlingsbedömningar har slutförts inom 28 dagar efter försöksstart.

Armar B och D:

• Histologiskt dokumenterat B-cells non-Hodgkins lymfom som involverar hjärnan, ryggmärgen och/eller leptomeningealt utrymme

  ° Patienter hos vilka typen av lymfom inte kunde fastställas eller är okänd (t.ex. inte tillräckligt med vävnad för ytterligare analys) antas ha ett B-cellslymfom och är kvalificerade

• Patienterna måste vara behandlingsnaiva eller ha otvetydiga tecken på sjukdomsprogression vid bildbehandling (MRT av hjärna/ryggrad eller CT-huvud) 28 dagar före insättande av MTX. Endast för patienter med leptomeningeal sjukdom måste CSF-cytologi dokumentera lymfomceller och/eller avbildningsfynd måste överensstämma med CSF-sjukdom 28 dagar före påbörjad MTX. (efter utredarens bedömning)
• Patienter får inte ha tecken på systemiskt non-Hodgkin lymfom som kräver aktiv behandling
• Män och kvinnor måste vara minst 18 år gamla den dag de samtycker till studien
• Patienter måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) >/= 70 eller >/= 50 om KPS beror på ett neurologiskt underskott som tillskrivs aktiv sjukdom
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester

• Patienter måste ha adekvat benmärgs- och organfunktion som visas av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1,0 x 10^9/L
  • Trombocyter >/= 100 x 10^9/L och ingen blodplättstransfusion under de senaste 28 dagarna före studieregistrering
  • Hemoglobin (Hgb) >/= 8g/dL och inga röda blodkroppar (RBC) transfusion under de senaste 28 dagarna före studieregistrering
  • International Normalized Ratio (INR) </= 1,5 och PTT (aPTT) </= 1,5 gånger den övre normalgränsen
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) </= 3 gånger den övre normalgränsen
  • Serumbilirubin </= 1,5 gånger den övre normalgränsen; eller totalt bilirubin </= 3 gånger den övre normalgränsen med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
  • CrCl >/= 60 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation Män: CrCl (min/mL) = (140-ålder) X (faktisk vikt i kg) / 72 X serumkreatinin (mg/dL) Kvinnor: CrCl (mL) /min) = (140-ålder) X (faktisk vikt i kg) X 0,85 / 72 X serumkreatinin (mg/dL)
• Kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under terapiperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt plasmagraviditetstest vid inträde i studien
• Patienterna måste kunna tolerera MRT/CT-undersökningar
• Patienter måste kunna tolerera lumbalpunktion och/eller Ommaya-kranningar
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 1 toxicitet från tidigare behandling
• Patienter med okulär manifestation av systemiskt lymfom är tillåtna om upprepad oftalmologisk undersökning är planerad till slutet av behandlingen. Om okulär sjukdom kvarstår kan okulärinriktad terapi ges efter behandling med metotrexat.
• Patienter måste kunna tolerera po-hydrering (endast arm D)

OBS: Tidigare autolog stamcellstransplantation såväl som tidigare strålning till CNS hindrar INTE patienter från att delta i studien.

Arm poliklinisk MTX-terapi i tider av covid-19:

• Patienter som är kvalificerade för inkludering i denna arm måste vara berättigade till MTX-administration på sluten patient för behandling av CNS-lymfom. Patienter bör ha fått tidigare MTX-behandling utan större biverkningar.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt plasmagraviditetstest vid inträde i studien.

Exklusions kriterier:

Armar A, B och D:

• Patienter med SCNSL som kräver behandling för extra-CNS-sjukdom är uteslutna.
• Patient som samtidigt använder andra godkända eller undersökta antineoplastiska medel.
• Patienten har fått kemoterapi, monoklonala antikroppar eller riktad anticancerbehandling ≤ 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, eller 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin-C innan studieläkemedlet påbörjades, eller så har patienten inte återhämtat sig från biverkningarna av sådan terapi. Undantag är tillåtna för rituximab och metotrexat för patienter som registrerar arm A så länge patienterna har återhämtat sig från biverkningar.
• Patienten har fått extern strålbehandling till CNS inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten har en aktiv samtidig malignitet som kräver aktiv terapi.
• Patienten har behandlats med radio- eller toxin-immunkonjugat inom 70 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten väger <40 kg
• Patienten är allergisk mot komponenterna i studieläkemedlet.
• Patienten är känd för att ha infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Det är känt att patienten har en historia av aktiv eller kronisk infektion med hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV) enligt serologiska tester.
• Allvarlig, aktiv medicinsk komorbiditet såsom instabil angina och/eller kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, signifikanta abnormiteter på elektrokardiogram (EKG), okontrollerade eller symtomatiska arytmier eller klaffsjukdom; aktiv infektion, allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom eller annan luftvägssjukdom, leverinsufficiens, känd redan existerande immunbrist som ses hos organtransplanterade mottagare, njursvikt med CrCl <60 ml/min.
• Patienten har en livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Patienten har en stor ansamling av pleura eller asketisk vätska.
• Graviditet eller fertila kvinnor och män som är sexuellt aktiva och inte vill/kan använda medicinskt acceptabla former av preventivmedel; denna uteslutning är nödvändig eftersom behandlingen som är involverad i denna studie kan vara signifikant teratogen.
• Tidigare allvarlig allergisk reaktion mot något av studieläkemedlen som inte kan lösas med medicin.
• Patienten har tidigare genomgått allogen stamcellstransplantation (autolog stamcellstransplantation är INTE ett undantag).

Arm poliklinisk MTX-terapi i tider av covid-19:

Patienter som är kvalificerade för denna arm får inte uppfylla något av följande kriterier:

• Patienter med SCNSL som kräver behandling för extra-CNS-sjukdom är exkluderade.
• Patienter som väger <40 kg

• Otillräcklig benmärgs- och organfunktion visas av:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) </= 0,5 x 10^9/L
  • Blodplättar </= 75 x 10^9/L
  • Hemoglobin (Hgb) </= 8 g/dL
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) >/= 3 gånger den övre normalgränsen
  • Serumbilirubin >/= 1,5 gånger den övre normalgränsen; eller totalt bilirubin >/= 3 gånger den övre normalgränsen med direkt bilirubin utanför det normala intervallet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
  • Kreatinin >/= 1,3 mg/dL
• Patienter som är allergiska mot komponenter i studieläkemedlet.
• Patienter med allvarlig, aktiv medicinsk komorbiditet såsom instabil angina och/eller kongestiv hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, signifikanta abnormiteter på elektrokardiogram (EKG), okontrollerade eller symtomatiska arytmier eller klaffsjukdom; aktiv infektion, allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom eller annan luftvägssjukdom, leverinsufficiens, känd redan existerande immunbrist som ses hos organtransplanterade mottagare, njursvikt med kreatinin >/= 1,3 mg/dL.
• Patienter med en livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller funktionsstörning i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk
• Patienter med stor ansamling av pleura eller asketisk vätska
• Graviditet eller fertila kvinnor och män som är sexuellt aktiva och inte vill/kan använda medicinskt acceptabla former av preventivmedel; denna uteslutning är nödvändig eftersom behandlingen som är involverad i denna studie kan vara signifikant teratogen. Kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under terapiperioden och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen