18F-DPA714 を用いた PET-MRI を用いた MS における脳の自然免疫ミクログリア細胞活性化に対するオクレリズマブの効果 (INN-MS)

すべての MS サブグループの包含基準:

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
2. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守できる
3. 社会保障登録
4. 18 歳から 60 歳まで
5. -出産の可能性のある女性の場合：治療期間中および治験薬の最後の投与後少なくとも12か月間、許容される避妊方法を使用することに同意します。

実効値

1. 改訂された McDonald 2010 基準 (Polman et al. 2011) に従って確認された、RMS の確定診断を受けている。
2. -二次進行性多発性硬化症（SPMS）の病歴または一次進行性多発性硬化症（PPMS）の病歴がない
3. 活動性疾患がある：臨床的再発および/またはMRI活動によって決定される活動（造影病変、少なくとも年に1回評価される新しいまたは明確に拡大するT2病変（Lublin et al. 2014））
4. -スクリーニングとベースラインの両方の前の30日以上の神経学的安定
5. -スクリーニング時の0.0〜5.5のEDSS
6. -最初の症状からの疾患期間が15年未満
7. 注射による治療は初回のみしか受けていません (つまり、 IFN および GA、このクラス内で可能なスイッチ) + 1 つの他の治療法 (例: テリフルノミド、DMF、フィンゴリモド、ナタリズマブ、このグループ内での切り替えは許可されていません)。 セクション 6.1.1.2.1 の詳細

8. 最後に受け取った DMT に対して準最適な反応を示す: 準最適な反応は、少なくとも 6 か月間同じ DMT の安定した用量を使用している間に、次のイベントの少なくとも 1 つがあることによって定義されます。

   1. 1つまたは複数の臨床的に報告された再発
   2. または 1 つまたは複数の T1 Gd 増強病変
   3. または、MRIで1つ以上の新しいおよび/または拡大しているT2病変
9. さらに、同じ承認済み DMT を 1 年以上安定した用量で投与されている患者では、上記のイベントの少なくとも 1 つが、この DMT による治療の過去 12 か月以内に発生している必要があります。

実効値

1. Lublin らによる SPMS の診断。 2014年基準
2. RRMSの既往歴（改訂されたMcDonald 2010基準に従って確認された、RRMSの明確な診断を受けている
3. -研究に参加する前の2年間に活動的な疾患がある：臨床的再発および/またはMRI活動によって決定される活動（造影病変; 少なくとも毎年評価される新しいまたは明確に拡大するT2病変（Lublin et al。2014））
4. -研究ベースライン前の2年間の再発とは無関係の障害進行の証拠。 昨年の進行は、担当医によって報告され、疾患進行評価システムのチェックリストを使用して文書化されます（付録1を参照）
5. 進行は、客観的に記録された神経学的機能不全/障害が着実に増加することとして定義されますが、明確な回復はありません (変動や安定の段階が発生する可能性があります) (Lublin, 2014)
6. -スクリーニング時の原発性進行性多発性硬化症または進行性再発性多発性硬化症の病歴がない
7. スクリーニング時のEDSS ≤ 6.5points
8. -下肢所見による錐体系の機能システム（FS）スケールで2.0以上のスコア
9. ベースラインのEDSSが5以下の場合、二次進行性MS症状の発症から10年未満の疾患期間
10. ベースライン EDSS > 5 の場合、二次進行性 MS 症状の発症から 15 年未満の疾患期間
11. 一次治療のみを受けている（注射可能、すなわち IFN と GA、または経口、テリフルノミドとフマル酸ジメチルのいずれか、このグループ内で可能な切り替え) + 1 回目の二次治療 (例: フィンゴリモド、ナタリズマブ、このグループ内では切り替え不可)。

PPMS

1. 2010 年改訂マクドナルド基準に基づく PPMS の診断:
2. 1年間の疾患の進行（遡及的または前向きに決定）

3. さらに、次の 3 つの条件のうち 2 つ:

   1. -MSに特徴的な少なくとも1つの領域（脳室周囲、皮質傍、またはテント下）に1つ以上のT2病変に基づく脳のDISの証拠
   2. 脊髄内の 2 つ以上の T2 病変に基づく、脊髄内の DIS の証拠
   3. 陽性CSF（オリゴクローナルバンドおよび/または上昇したIgG指数の等電点電気泳動の証拠）
4. -スクリーニング時の再発性寛解性多発性硬化症、二次進行性、または進行性再発性多発性硬化症の病歴がない
5. -研究ベースライン前の2年間の再発とは無関係の障害進行の証拠。 過去2年間の進行は、担当医によって報告され、疾患進行評価システムのチェックリストを使用して文書化されます（付録1を参照）
6. スクリーニング時のEDSSが2.0～6.5点
7. -下肢所見による錐体系の機能システム（FS）スケールで2.0以上のスコア
8. ベースラインの EDSS ≤5 の場合、MS 症状の発症からの疾患期間が 10 年未満
9. ベースライン EDSS > 5 の場合、MS 症状の発症からの疾患期間が 15 年未満

健康なボランティア (20 人の被験者):

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
2. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守できる
3. 社会保障登録
4. 18 歳から 60 歳まで

5. 出産の可能性のある女性の場合：研究期間中およびPET-MRI後の少なくとも1サイクルの間、許容される避妊法を使用することに同意する。

   1. 初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、外科的不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない女性は、出産の可能性があると見なされます。 ）。
   2. 許容される避妊方法は次のとおりです。プロゲストーゲンのみの経口ホルモン避妊薬で、排卵の抑制が主要な作用機序ではない場合、殺精子剤を含むまたは含まない男性または女性のコンドーム、および殺精子剤を含むキャップ、横隔膜、またはスポンジ。 男性用コンドームとキャップ、ダイヤフラム、またはスポンジと殺精子剤の組み合わせ (二重バリア法) は許容されると見なされます。
   3. 妊娠検査は、出産の可能性のある女性のために各研究訪問で行われます。

除外基準:

1. -MRIを完了することができない（MRIの禁忌には、体重が140 kg以上、ペースメーカー、人工内耳インプラント、眼内の異物の存在、頭蓋内血管クリップ、研究への参加から6週間以内の手術、冠動脈ステントが埋め込まれているなどがありますが、これらに限定されません予定のMRIの時間の8週間前、ガドテル酸の禁忌など）。
2. -PETスキャンを完了することができない：妊娠、臨床研究のためのベースライン訪問の前年の核医学照射、および研究への参加終了の1年後、授乳。

3. -以下を含むがこれらに限定されない他の神経障害の既知の存在：

   1. -虚血性脳血管障害（例、脳卒中、一過性脳虚血発作）または脊髄の虚血の病歴
   2. -CNSまたは脊髄腫瘍（例、髄膜腫、神経膠腫）の病歴または既知の存在
   3. -脊髄症の潜在的な代謝的原因の病歴または既知の存在（例：未治療のビタミンB12欠乏症）
   4. -ミエロパシーの感染原因の病歴または既知の存在（例：梅毒、ライム病、ヒトTリンパ球向性ウイルス1（HTLV-1）、帯状疱疹ミエロパシー）
   5. -遺伝的に継承された進行性CNS変性障害の病歴（例、遺伝性対麻痺; MELAS [ミトコンドリアミオパシー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中]症候群）
   6. 視神経脊髄炎
   7. -進行性神経疾患を引き起こす可能性のある全身性自己免疫疾患の病歴または既知の存在（例：狼瘡、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）
   8. -サルコイドーシスの病歴または既知の存在
   9. -重度で臨床的に重要な脳または脊髄の外傷の病歴（脳挫傷、脊髄圧迫など） - 一般的な健康状態：

1. 妊娠中または授乳中 2. 全身性コルチコステロイドまたは研究期間中に免疫抑制剤による慢性治療を必要とする可能性のある付随疾患 3. 病歴または現在進行中の原発性または二次性免疫不全症 4. 末梢静脈アクセスの欠如 5. 重大で制御されていない疾患心血管（心不整脈を含む）、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸、または患者が研究に参加することを妨げる可能性のあるその他の重大な疾患など 6. ヒト化またはマウスモノクローナル抗体に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴 7.うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA] IIIまたはIVの機能的重症度） 8.既知の活性な細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア感染またはその他の感染[結核を含む] [結核] または非定型抗酸菌性疾患 (ただし、爪床の真菌感染を除く)] または入院または静脈内投与による治療を必要とする感染の主要なエピソード。 -ベースライン訪問前の4週間以内の抗生物質またはベースライン訪問前の2週間以内の経口抗生物質;注：活動性感染症は、研究に含める可能性がある前に治療し、効果的に管理する必要があります 9.再発性または慢性感染症の病歴または既知の存在 10. -固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む悪性腫瘍の病歴。ただし、基底細胞がん、皮膚の上皮内扁平上皮がん、子宮頸部の上皮内がんは、文書化された明確なマージンで以前に完全に切除されています 11。 -ベースライン前の24週間以内のアルコールまたは薬物乱用の履歴 12.凝固障害の履歴または実験室の証拠 13. 主な日和見感染症の病歴（例： クリプトコッカス症、ニューモシスチス肺炎、進行性多発性白質脳症[PML]) 14. -抗生物質療法を必要とする再発性誤嚥性肺炎の病歴 15. 活性物質または賦形剤のいずれかに対する過敏症 (酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸、トレハロース二水和物、ポリソルベート 20、注射用水)

• 検査所見:

  1. 低親和性プロファイルを示す TSPO 多型。
  2. -スクリーニング時および各PETスキャン手順の前に測定された陽性血清βヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）
  3. B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性、または陽性のウイルスDNAポリメラーゼ連鎖反応[PCR]によって確認されたB型肝炎コア抗体[総HBcAb]陽性）またはC型肝炎（HepCAb）の陽性スクリーニング検査
  4. リンパ球数が正常値の下限 (LLN) を下回っている
  5. CD4 カウント
  6. 絶対好中球数

• 薬:

  1. -ベースライン訪問前の6週間以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受け取った。 患者が生ワクチンによる予防接種を必要とするまれなケースでは、スクリーニング期間が延長されることがありますが、8週間を超えることはできません
  2. -スクリーニングから24週間以内または治験薬の5半減期（どちらか長い方）以内の治験薬による治療、またはMSの実験手順による治療（例：慢性脳脊髄静脈不全の治療）
  3. フルミトラゼパム、トリアゾラム、ジアゼパムによる治療

• 多発性硬化症の治療:

  1. -B細胞標的療法（すなわち、リツキシマブ、オクレリズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、またはオファツムマブ）による以前の治療
  2. -スクリーニング前4週間以内の全身性コルチコステロイド療法ii
  3. -ベースライン前の12週間以内のIV免疫グロブリン（Ig）による治療
  4. -アレムツズマブ、ダクリズマブ、抗CD4、全身照射または骨髄移植による以前の治療
  5. スクリーニング前の最後の月のビオチンによる以前の治療
  6. -過去96週間のミトキサントロン、シクロスポリン、またはクラドリビンによる以前の治療
  7. -過去24週間のアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、またはラキニモドによる以前の治療

  8. -テリフルノミドによる以前の治療、加速除去手順がスクリーニング訪問前に実施されない限り。 テリフルノミドによる治療を中止した後の加速除去手順:

     1. コレスチラミン 8g を 1 日 3 回、11 日間投与するか、コレスチラミン 8g を 1 日 3 回投与しても十分な忍容性がない場合は、コレスチラミン 4g を 1 日 3 回投与することができます。
     2. あるいは、50g の粉末活性炭を 12 時間ごとに 11 日間投与します。
  9. -過去12週間のナタリズマブによる以前の治療
  10. -ベースラインでリンパ球数が正常下限（LLN）を下回っている場合、フィンゴリモドまたはフマル酸ジメチルによる以前の治療。 正常範囲内のリンパ球数とは別に、オクレリズマブ投与の開始前に、フィンゴリモドまたはフマル酸ジメチルの12週間のウォッシュアウト期間が必要になります。
  11. -抗生物質療法を必要とする再発性誤嚥性肺炎の病歴
  12. -ファンプリジン/ダルファミプリジン（Fampyra®）/Ampyra®）による治療 スクリーニング前の30日以上の安定した用量でない限り。 可能な限り、患者は 96 週間の治療期間を通じて安定した用量を維持する必要があります。
  13. -ベースライン前4週間以内のβインターフェロン、酢酸グラチラマー、プラズマフェレーシス、またはその他の免疫調節療法による治療i

健康なボランティア:

1. -MRIを完了することができない（MRIの禁忌には、体重140 kg以上、ペースメーカー、人工内耳インプラント、眼内の異物の存在、頭蓋内血管クリップ、研究への参加から6週間以内の手術、冠動脈ステントが埋め込まれているなどがありますが、これらに限定されません予定の MRI の時間の 8 週間前、酸ガドテリックの禁忌など)
2. PETスキャンを完了することが不可能：妊娠、臨床研究のためのベースライン訪問の前年の核医学照射
3. -神経障害の既知の存在
4. 妊娠または授乳
5. 末梢静脈アクセスの欠如
6. -心血管（心不整脈を含む）、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌または胃腸の感染性、腫瘍性、または患者が研究に参加することを妨げる可能性のあるその他の重大な疾患などの重大な制御されていない疾患
7. -ベースライン前の24週間以内のアルコールまたは薬物乱用の履歴
8. 低親和性プロファイルを示す TSPO 多型。
9. フルミトラゼパム、トリアゾラム、ジアゼパムによる治療