Az okrelizumab hatása az agy veleszületett immun mikroglia sejtek aktiválására MS-ben PET-MRI és 18F-DPA714 használatával (INN-MS)

Felvételi kritériumok az összes tagállami alcsoportra:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
2. Képes betartani a vizsgálati protokollt, a vizsgáló megítélése szerint
3. Társadalombiztosítási regisztráció
4. Életkor 18-60 év, beleértve
5. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a kezelési időszak alatt és legalább 12 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.

RMS

1. Határozott RMS-diagnózisa van, a felülvizsgált McDonald 2010 kritériumok szerint (Polman et al. 2011);
2. Másodlagos progresszív szklerózis multiplex (SPMS) vagy primer progresszív szklerózis multiplex (PPMS) anamnézisének hiánya
3. Aktív betegsége van: Klinikai relapszusok és/vagy MRI aktivitás által meghatározott aktivitás (kontrasztjavító elváltozások; új vagy egyértelműen megnagyobbodó T2 léziók legalább évente értékelve (Lublin et al. 2014))
4. Neurológiai stabilitás ≥30 napig mind a szűrés, mind a kiindulási állapot előtt
5. EDSS 0,0-5,5, beleértve a szűréskor
6. A betegség időtartama az első tünettől számítva kevesebb, mint 15 év
7. Legfeljebb első vonalbeli injekciós kezelésben részesültek (pl. IFN-ek és GA, lehetséges váltások ezen az osztályon belül) + 1 egyéb kezelés (pl. teriflunomid, DMF, fingolimod, natalizumab, ezen a csoporton belül nem engedélyezett a váltás). További részletek a 6.1.1.2.1. szakaszban

8. Szuboptimális választ kell adni az utoljára kapott DMT-re: a szuboptimális választ az határozza meg, hogy a következő események legalább egyike fennáll, miközben ugyanazt a DMT-t legalább 6 hónapig stabil dózisban kapja:

   1. Egy vagy több klinikailag jelentett visszaesés
   2. VAGY egy vagy több T1 Gd-fokozott elváltozás
   3. VAGY egy vagy több új és/vagy megnagyobbodó T2 elváltozás MRI-n
9. Ezen túlmenően, azoknál a betegeknél, akik egy évnél hosszabb ideig ugyanazt a jóváhagyott DMT-t kapják, a fenti események közül legalább egynek be kell következnie az ezzel a DMT-vel végzett kezelés utolsó 12 hónapjában.

RMS

1. Az SPMS diagnózisa Lublin és munkatársai szerint. 2014-es kritériumok
2. RRMS korábbi anamnézisében (Határozott RRMS diagnózisa van, a felülvizsgált McDonald 2010 kritériumok szerint megerősítve
3. Aktív betegsége volt a vizsgálati bejegyzést megelőző két évben: Klinikai relapszusok és/vagy MRI aktivitás alapján meghatározott aktivitás (kontrasztjavító elváltozások; új vagy egyértelműen megnagyobbodó T2 elváltozások legalább évente értékelve (Lublin et al. 2014))
4. A relapszushoz nem kapcsolódó rokkantság-progresszió bizonyítéka a vizsgálat kiindulási állapotát megelőző 2 éves időszakban. Az elmúlt év előrehaladását a kezelőorvos jelenti, és dokumentálja a betegség progresszióját értékelő rendszer ellenőrzőlistájával (lásd az 1. mellékletet).
5. A progressziót úgy definiálják, mint a folyamatosan növekvő, objektíven dokumentált neurológiai diszfunkció/fogyatékosság egyértelmű felépülése nélkül (ingadozások és stabilitási fázisok fordulhatnak elő) (Lublin, 2014).
6. Primer progresszív szklerózis multiplex vagy progresszív relapszus szklerózis multiplex hiánya a szűréskor
7. EDSS a szűréskor ≤ 6,5 pont
8. ≥ 2,0 pontszám a funkcionális rendszerek (FS) skálán a piramisrendszerre, ami az alsó végtagok leleteinek köszönhető
9. A betegség időtartama a másodlagos progresszív SM-tünetek megjelenésétől kevesebb mint 10 év, ha a kiindulási EDSS ≤5
10. A betegség időtartama a másodlagos progresszív SM-tünetek megjelenésétől kevesebb, mint 15 év, ha a kiindulási EDSS >5
11. Legfeljebb első vonalbeli kezelésben részesültek (injekciós, pl. IFN-ek és GA, vagy orális, akár teriflunomid, akár dimetil-fumarát, lehetséges váltás ezen a csoporton belül) + 1 második vonalbeli kezelés (pl. fingolimod, natalizumab, ezen a csoporton belül nem engedélyezett a váltás).

PPMS

1. A PPMS diagnózisa a 2010-ben felülvizsgált McDonald kritériumok szerint:
2. A betegség előrehaladásának egy éve (retrospektíven vagy prospektíven meghatározva)

3. Plusz 2 a következő 3 kritérium közül:

   1. Az agyban előforduló DIS bizonyítéka legalább 1, az SM-re jellemző területen (periventricularis, juxtacorticalis vagy infratentorialis) ≥ 1 T2 lézió alapján
   2. Bizonyíték a DIS-re a gerincvelőben a ≥ 2 T2 elváltozás alapján
   3. Pozitív CSF (izoelektromos fókuszáló bizonyíték az oligoklonális sávokra és/vagy emelkedett IgG indexre)
4. Relapszusos, remissziós sclerosis multiplex, másodlagos progresszív vagy progresszív kiújuló szklerózis multiplex hiánya a szűréskor
5. A relapszushoz nem kapcsolódó rokkantság-progresszió bizonyítéka a vizsgálat kiindulási állapotát megelőző 2 éves időszakban. Az elmúlt 2 év előrehaladását a kezelőorvos jelenti, és dokumentálja a betegség progresszióját értékelő rendszer ellenőrzőlistájával (lásd az 1. mellékletet).
6. EDSS a szűréskor 2,0 és 6,5 pont között
7. ≥ 2,0 pontszám a funkcionális rendszerek (FS) skálán a piramisrendszerre, ami az alsó végtagok leleteinek köszönhető
8. A betegség időtartama az SM tüneteinek megjelenésétől kevesebb mint 10 év, ha a kiindulási EDSS ≤5
9. A betegség időtartama az SM tüneteinek megjelenésétől kevesebb mint 15 év, ha a kiindulási EDSS >5

Egészséges önkéntesek (20 alany):

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat
2. Képes betartani a vizsgálati protokollt, a vizsgáló megítélése szerint
3. Társadalombiztosítási regisztráció
4. Életkor 18-60 év, beleértve

5. Fogamzóképes korú nők esetében: egyetértés elfogadható fogamzásgátlási módszer alkalmazásában a kutatási időszakban és a PET-MRI után legalább 1 cikluson keresztül.

   1. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ).
   2. A következő elfogadható fogamzásgátló módszerek: csak progesztogén orális hormonális fogamzásgátlás, ahol nem az ovuláció gátlása az elsődleges hatásmechanizmus, férfi vagy női óvszer spermiciddel vagy anélkül, sapka, rekeszizom vagy szivacs spermiciddel. A férfi óvszer kupakkal, membránnal vagy szivaccsal és spermiciddel (kettős gát módszer) kombinációja elfogadhatónak tekinthető
   3. A fogamzóképes nők minden egyes tanulmányi látogatása alkalmával terhességi teszteket végeznek.

Kizárási kritériumok:

1. Az MRI elvégzésének képtelensége (az MRI ellenjavallatai közé tartozik, de nem kizárólagosan 140 kg ≥ testtömeg, pacemaker, cochlearis implantátumok, idegen anyagok jelenléte a szemben, koponyaűri érkapcsok, műtét a vizsgálatba lépést követő 6 héten belül, beültetett koszorúér-stent a tervezett MRI időpontja előtt 8 héten belül, a gadotersav ellenjavallata stb.).
2. A PET-vizsgálat elvégzésének lehetetlensége: terhesség, nukleáris medicina besugárzás a klinikai kutatási alaplátogatás előtti évben és egy évvel a vizsgálatban való részvételük befejezése után, laktáció.

3. Egyéb neurológiai rendellenességek ismert jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan, a következőket:

   1. Az anamnézisben szereplő ischaemiás cerebrovaszkuláris rendellenességek (pl. stroke, átmeneti ischaemiás roham) vagy a gerincvelő ischaemia
   2. Központi idegrendszeri vagy gerincvelődaganat (pl. meningioma, glioma) anamnézisében vagy ismert jelenléte
   3. A myelopathia lehetséges metabolikus okainak története vagy ismert jelenléte (pl. kezeletlen B12-vitamin-hiány)
   4. A myelopathia fertőző okainak története vagy ismert jelenléte (pl. szifilisz, Lyme-kór, humán T-limfotrop vírus 1 (HTLV-1), herpes zoster myelopathia)
   5. Genetikailag öröklött progresszív központi idegrendszeri degeneratív rendellenesség (pl. örökletes paraparesis; MELAS [mitokondriális myopathia, encephalopathia, tejsavas acidózis, stroke] szindróma) anamnézisében
   6. Neuromyelitis optica
   7. Progresszív neurológiai betegséget potenciálisan okozó szisztémás autoimmun rendellenességek kórtörténete vagy ismert jelenléte (pl. lupus, anti-foszfolipid antitest szindróma, Sjogren-szindróma, Behçet-kór)
   8. Szarkoidózis előfordulása vagy ismert jelenléte
   9. Súlyos, klinikailag jelentős agyi vagy gerincvelői trauma anamnézisében (pl. agyi zúzódás, gerincvelő-kompresszió) – Általános egészségi állapot:

1. Terhesség vagy szoptatás 2. Bármilyen kísérő betegség, amely szisztémás kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszáns gyógyszerekkel krónikus kezelést igényelhet a vizsgálat ideje alatt 3. Anamnézisben vagy jelenleg aktív primer vagy másodlagos immunhiány 4. Perifériás vénás hozzáférés hiánya 5. Jelentős, nem kontrollált betegség 6. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók humanizált vagy egér monoklonális antitestekre a kórelőzményben 7. Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III vagy IV funkcionális súlyosság) 8. Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális fertőzés vagy egyéb fertőzés [beleértve a tuberkulózist is [TB] vagy atipikus mikobakteriális betegség (kivéve a körömágyak gombás fertőzését)] vagy bármely súlyos fertőzési epizód, amely kórházi kezelést vagy iv. kezelést igényel. antibiotikumok a kiindulási vizit előtti 4 héten belül, vagy orális antibiotikumok a kiindulási vizit előtti 2 héten belül; Megjegyzés: Az aktív fertőzéseket kezelni és hatékonyan ellenőrizni kell, mielőtt a vizsgálatba bevonnák. 9. Ismétlődő vagy krónikus fertőzés anamnézisében vagy ismert jelenléte 10. A kórtörténetben előforduló rosszindulatú daganatok, beleértve a szolid daganatokat és a hematológiai rosszindulatú daganatokat, kivéve a bazálissejtes karcinómát, a bőr in situ laphámsejtes karcinómáját és a méhnyak in situ karcinómáját, amelyeket korábban teljesen kimetszettek, dokumentált, egyértelmű szegéllyel 11. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében a kiindulási állapotot megelőző 24 héten belül 12. Alvadási zavarok anamnézisében vagy laboratóriumi bizonyítékaiban 13. Jelentős opportunista fertőzések anamnézisében (pl. cryptococcosis, Pneumocystis pneumonia, progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]) 14. Antibiotikum-terápiát igénylő, visszatérő aspirációs tüdőgyulladás anamnézisében 15. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (nátrium-acetát-trihidrát, jégecet, trehalóz-dihidrát, poliszorbát 20, injekcióhoz való víz)

• Laboratóriumi leletek:

  1. TSPO polimorfizmus, amely alacsony affinitási profilt jelez.
  2. Pozitív szérum β humán koriongonadotropin (hCG) a szűréskor és minden PET-Scan eljárás előtt mérve
  3. Pozitív szűrővizsgálatok hepatitis B-re (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív vagy pozitív hepatitis B magantitest [összes HBcAb], amelyet pozitív vírus DNS polimeráz láncreakció [PCR] igazol) vagy hepatitis C (HepCAb)
  4. Limfocitaszám a normál alsó határa alatt (LLN)
  5. CD4 szám
  6. Abszolút neutrofilszám

• Gyógyszerek:

  1. Élő vakcina vagy legyengített élő vakcina kézhezvétele az alaplátogatás előtti 6 héten belül. Ritka esetekben, amikor a beteg élő oltóanyaggal történő oltást igényel, a szűrési időszak meghosszabbítható, de nem haladhatja meg a 8 hetet
  2. Kezelés bármely vizsgált szerrel a szűrést követő 24 héten belül vagy a vizsgált gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik hosszabb), vagy bármilyen kísérleti eljárással végzett kezelés SM-re (pl. krónikus cerebrospinalis vénás elégtelenség kezelése)
  3. Kezelés Flumitrazepammal, triazolámmal, diazepammal

• Sclerosis multiplex kezelése:

  1. Korábbi kezelés B-sejtes célzott terápiákkal (azaz rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab vagy ofatumumab)
  2. Szisztémás kortikoszteroid terápia a szűrést megelőző 4 héten belül
  3. IV immunglobulinnal (Ig) végzett kezelés a kiindulás előtti 12 héten belül
  4. Bármilyen korábbi alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4 kezelés, teljes test besugárzás vagy csontvelő-transzplantáció
  5. Bármilyen korábbi biotinkezelés a szűrést megelőző utolsó hónapban
  6. Korábbi kezelés mitoxantronnal, ciklosporinnal vagy kladribinnel az elmúlt 96 hétben
  7. Korábbi azatioprin, ciklofoszfamid, mikofenolát-mofetil, metotrexát vagy laquinimod kezelés az elmúlt 24 hétben

  8. Korábbi teriflunomid-kezelés, kivéve, ha a szűrővizsgálat előtt gyorsított eliminációs eljárást hajtanak végre. Gyorsított eliminációs folyamat a teriflunomid-kezelés leállítása után:

     1. 8 g kolesztiramin naponta háromszor 11 napon keresztül, vagy napi háromszor 4 g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi háromszori 8 g kolesztiramin nem jól tolerálható,
     2. vagy 50 g aktív szenet kell beadni 12 óránként 11 napon keresztül
  9. Korábbi natalizumab kezelés az elmúlt 12 hétben
  10. Korábbi fingolimod- vagy dimetil-fumarát-kezelés, ha a limfocitaszám a normálérték alsó határa (LLN) alatt van. A normál tartományon belüli limfociták számától eltekintve az okrelizumab alkalmazásának megkezdése előtt 12 hetes fingolimod vagy dimetil-fumarát kiürülési időszakra van szükség.
  11. Az anamnézisben ismétlődő aspirációs tüdőgyulladás, amely antibiotikus kezelést igényel
  12. Fampridin/dalfamipridin (Fampyra®)/Ampyra®) kezelés, kivéve, ha a szűrés előtt legalább 30 napig stabil dózisban. Amikor csak lehetséges, a betegeknek a 96 hetes kezelési időszak alatt állandó adagokat kell alkalmazniuk
  13. β-interferonokkal, glatiramer-acetáttal, plazmaferézissel vagy más immunmoduláló terápiákkal végzett kezelés a kiindulási állapotot megelőző 4 héten belül

Egészséges önkéntesek:

1. Az MRI elvégzésének képtelensége (az MRI ellenjavallatai közé tartozik, de nem kizárólagosan 140 kg ≥ testtömeg, pacemaker, cochlearis implantátumok, idegen anyagok jelenléte a szemben, koponyaűri érkapcsok, műtét a vizsgálatba lépést követő 6 héten belül, beültetett koszorúér-stent a tervezett MRI időpontja előtt 8 héten belül, sav-gadoter ellenjavallat stb.)
2. A PET-vizsgálat elvégzésének lehetetlensége: terhesség, nukleáris medicina besugárzás a klinikai kutatáshoz szükséges kiindulási látogatást megelőző évben
3. Bármilyen neurológiai rendellenesség ismert jelenléte
4. Terhesség vagy szoptatás
5. A perifériás vénás hozzáférés hiánya
6. Jelentős, nem kontrollált betegség, például szív- és érrendszeri (beleértve a szívritmuszavart), tüdő (beleértve az obstruktív tüdőbetegséget), vese-, máj-, endokrin vagy gasztrointesztinális fertőző, daganatos vagy bármely más olyan jelentős betegség, amely kizárhatja a beteg részvételét a vizsgálatban
7. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében a kiindulási állapotot megelőző 24 héten belül
8. TSPO polimorfizmus, amely alacsony affinitási profilt jelez.
9. Kezelés Flumitrazepammal, triazolámmal, diazepammal