Wpływ okrelizumabu na aktywację wrodzonych odpornościowych komórek mikrogleju mózgu w SM przy użyciu PET-MRI z 18F-DPA714 (INN-MS)

Kryteria włączenia dla wszystkich podgrup państw członkowskich:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
3. Rejestracja ubezpieczenia społecznego
4. Wiek 18 - 60 lat włącznie
5. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

RMS

1. Mieć definitywną diagnozę RMS, potwierdzoną zgodnie ze zrewidowanymi kryteriami McDonalda 2010 (Polman i wsp. 2011);
2. Brak wywiadu wtórnie postępującego stwardnienia rozsianego (SPMS) lub wywiadu pierwotnie postępującego stwardnienia rozsianego (PPMS)
3. Mieć aktywną chorobę: Aktywność określona na podstawie nawrotów klinicznych i/lub aktywności MRI (zmiany wzmacniające kontrast; nowe lub jednoznacznie powiększające się zmiany T2 oceniane co najmniej raz w roku (Lublin i wsp. 2014))
4. Stabilność neurologiczna przez ≥30 dni przed badaniem przesiewowym i punktem wyjściowym
5. EDSS od 0,0 do 5,5 włącznie, podczas badania przesiewowego
6. Mają czas trwania choroby, od pierwszego objawu, < 15 lat
7. Otrzymali nie więcej niż leki pierwszego rzutu w formie iniekcji (tj. IFN i GA, możliwe zamiany w ramach tej klasy) + 1 inny zabieg (np. teriflunomid, DMF, fingolimod, natalizumab, zmiana nie jest dozwolona w tej grupie). Więcej szczegółów w punkcie 6.1.1.2.1

8. Mieć suboptymalną odpowiedź na ostatnio otrzymane DMT: suboptymalną odpowiedź definiuje się jako co najmniej jedno z następujących zdarzeń podczas przyjmowania stabilnej dawki tego samego DMT przez co najmniej 6 miesięcy:

   1. Jeden lub więcej klinicznie zgłoszonych nawrotów
   2. LUB jedna lub więcej zmian T1 wzmocnionych gadodonem
   3. LUB jedna lub więcej nowych i/lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu MRI
9. Ponadto u pacjentów otrzymujących stałe dawki tego samego zatwierdzonego DMT przez ponad rok przynajmniej jedno z powyższych zdarzeń musiało wystąpić w ciągu ostatnich 12 miesięcy leczenia tym DMT.

RMS

1. Rozpoznanie SPMS wg Lublina i wsp. Kryteria z 2014 r
2. Wcześniejsza historia RRMS (określona diagnoza RRMS potwierdzona zgodnie ze zrewidowanymi kryteriami McDonald 2010
3. Mieć aktywną chorobę w ciągu dwóch lat poprzedzających udział w badaniu: Aktywność określona na podstawie nawrotów klinicznych i/lub aktywności MRI (zmiany wzmacniające kontrast; nowe lub jednoznacznie powiększające się zmiany T2 oceniane co najmniej raz w roku (Lublin et al. 2014))
4. Dowody na jakąkolwiek progresję niesprawności niezwiązaną z nawrotem w okresie 2 lat przed rozpoczęciem badania. Progresja w ciągu ostatniego roku zostanie odnotowana przez lekarza prowadzącego i udokumentowana za pomocą listy kontrolnej systemu oceny progresji choroby (patrz Załącznik 1)
5. Progresję definiuje się jako stale narastającą, obiektywnie udokumentowaną dysfunkcję/niepełnosprawność neurologiczną bez jednoznacznego powrotu do zdrowia (mogą wystąpić fluktuacje i fazy stabilizacji) (Lublin, 2014)
6. Brak historii pierwotnie postępującego stwardnienia rozsianego lub postępującej rzutowej postaci stwardnienia rozsianego podczas badania przesiewowego
7. EDSS w badaniu przesiewowym ≤ 6,5 pkt
8. Wynik ≥ 2,0 w ​​skali Systemów Funkcjonalnych (FS) dla układu piramidowego, który wynika z wyników badań kończyn dolnych
9. Czas trwania choroby od początku objawów wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego krótszy niż 10 lat, jeśli wyjściowa skala EDSS ≤5
10. Czas trwania choroby od początku objawów wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego krótszy niż 15 lat, jeśli wyjściowa skala EDSS >5
11. Otrzymali nie więcej niż leczenie pierwszego rzutu (albo we wstrzyknięciach, tj. IFN i GA lub doustnie teryflunomid i fumaran dimetylu, możliwe zmiany w tej grupie) + 1 leczenie drugiego rzutu (np. fingolimod, natalizumab, zmiana nie jest dozwolona w tej grupie).

PPMS

1. Rozpoznanie PPMS zgodnie z poprawionymi kryteriami McDonalda z 2010 roku:
2. Jeden rok progresji choroby (określony retrospektywnie lub prospektywnie)

3. Plus 2 z 3 następujących kryteriów:

   1. Dowód DIS w mózgu na podstawie ≥ 1 zmiany T2 w co najmniej 1 obszarze charakterystycznym dla SM (okołokomorowy, przykorowy lub podnamiotowy)
   2. Dowód DIS w rdzeniu kręgowym na podstawie ≥ 2 zmian T2 w rdzeniu
   3. Dodatni płyn mózgowo-rdzeniowy (dowód ogniskowania izoelektrycznego prążków oligoklonalnych i/lub podwyższonego indeksu IgG)
4. Brak historii ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego, wtórnie postępującej lub postępującej ustępująco-nawracającej stwardnienia rozsianego podczas badania przesiewowego
5. Dowody na jakąkolwiek progresję niesprawności niezwiązaną z nawrotem w okresie 2 lat przed rozpoczęciem badania. Progresja w ciągu ostatnich 2 lat zostanie odnotowana przez lekarza prowadzącego i udokumentowana za pomocą listy kontrolnej systemu oceny progresji choroby (patrz Załącznik 1)
6. EDSS przy badaniu przesiewowym między 2,0 a 6,5 ​​punktu
7. Wynik ≥ 2,0 w ​​skali Systemów Funkcjonalnych (FS) dla układu piramidowego, który wynika z wyników badań kończyn dolnych
8. Czas trwania choroby od początku objawów stwardnienia rozsianego krótszy niż 10 lat, jeśli wyjściowa EDSS ≤5
9. Czas trwania choroby od początku objawów stwardnienia rozsianego krótszy niż 15 lat, jeśli wyjściowa EDSS >5

Zdrowi ochotnicy (20 osób):

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
3. Rejestracja ubezpieczenia społecznego
4. Wiek 18 - 60 lat włącznie

5. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na stosowanie akceptowalnej metody kontroli urodzeń w okresie badania i przez co najmniej 1 cykl po badaniu PET-MRI.

   1. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).
   2. Dopuszczalnymi metodami antykoncepcji są: hormonalna doustna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen, w przypadku której hamowanie owulacji nie jest głównym sposobem działania, prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez oraz kapturek, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym. Połączenie prezerwatywy męskiej z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody podwójnej bariery) jest uważane za dopuszczalne
   3. Testy ciążowe będą wykonywane podczas każdej wizyty studyjnej u kobiet w wieku rozrodczym.

Kryteria wyłączenia:

1. Niemożność wykonania MRI (przeciwwskazania do MRI to m.in. waga ≥ 140 kg, rozrusznik serca, implanty ślimakowe, obecność ciał obcych w oku, wewnątrzczaszkowe zaciski naczyniowe, operacja w ciągu 6 tygodni od włączenia do badania, wszczepienie stentu wieńcowego w ciągu 8 tygodni przed planowanym MRI, przeciwwskazania do kwasu gadoterowego itp.).
2. Brak możliwości wykonania badania PET: ciąża, napromienianie medycyny nuklearnej w roku poprzedzającym wizytę wyjściową do badań klinicznych i rok po zakończeniu udziału w badaniu, laktacja.

3. Znana obecność innych zaburzeń neurologicznych, w tym między innymi następujących:

   1. Historia niedokrwiennych zaburzeń naczyniowo-mózgowych (np. udar, przemijający atak niedokrwienny) lub niedokrwienie rdzenia kręgowego
   2. Historia lub znana obecność guza ośrodkowego układu nerwowego lub rdzenia kręgowego (np. oponiak, glejak)
   3. Historia lub znana obecność potencjalnych metabolicznych przyczyn mielopatii (np. nieleczony niedobór witaminy B12)
   4. Historia lub znana obecność zakaźnych przyczyn mielopatii (np. kiła, borelioza, ludzki wirus T-limfotropowy 1 (HTLV-1), mielopatia półpaśca)
   5. Historia dziedzicznej genetycznie postępującej choroby zwyrodnieniowej OUN (np. dziedziczna parapareza; zespół MELAS [miopatia mitochondrialna, encefalopatia, kwasica mleczanowa, udar])
   6. Zapalenie nerwu wzrokowego
   7. Historia lub znana obecność ogólnoustrojowych zaburzeń autoimmunologicznych potencjalnie powodujących postępującą chorobę neurologiczną (np. toczeń, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, zespół Sjogrena, choroba Behçeta)
   8. Historia lub znana obecność sarkoidozy
   9. Historia ciężkiego, klinicznie istotnego urazu mózgu lub rdzenia kręgowego (np. stłuczenie mózgu, ucisk rdzenia kręgowego) — ogólny stan zdrowia:

1. Ciąża lub laktacja 2. Jakakolwiek współistniejąca choroba, która może wymagać przewlekłego leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi w trakcie badania 3. Przebyty lub obecnie czynny pierwotny lub wtórny niedobór odporności 4. Brak dostępu do żył obwodowych 5. Istotna, niekontrolowana choroba takich jak: sercowo-naczyniowe (w tym zaburzenia rytmu serca), płucne (w tym obturacyjna choroba płuc), nerek, wątroby, endokrynologiczne lub żołądkowo-jelitowe lub inne istotne choroby, które mogą wykluczyć pacjenta z udziału w badaniu 6. Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne 7. Zastoinowa niewydolność serca (stopień czynnościowy III lub IV według New York Heart Association [NYHA]) 8. Znane czynne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne lub inne (w tym gruźlica) [gruźlica] lub atypowa choroba mykobakteryjna (ale z wyłączeniem zakażenia grzybiczego łożysk paznokci)] lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający hospitalizacji lub leczenia za pomocą i.v. antybiotyki w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową lub antybiotyki doustne w ciągu 2 tygodni przed wizytą wyjściową; Uwaga: Aktywne infekcje powinny być leczone i skutecznie kontrolowane przed ewentualnym włączeniem do badania 9. Historia lub znana obecność nawracających lub przewlekłych infekcji 10. Historia nowotworów złośliwych, w tym guzów litych i nowotworów hematologicznych, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego in situ skóry i raka in situ szyjki macicy, które zostały wcześniej całkowicie usunięte z udokumentowanymi, wyraźnymi marginesami 11. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 24 tygodni przed punktem wyjściowym 12. Historia lub dowody laboratoryjne zaburzeń krzepnięcia 13. Historia głównych infekcji oportunistycznych (tj. kryptokokoza, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia [PML]) 14. Historia nawracającego zachłystowego zapalenia płuc wymagającego antybiotykoterapii 15. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (Trójwodny octan sodu, Kwas octowy lodowaty, Dwuwodna trehaloza, Polisorbat 20, Woda do wstrzykiwań)

• Wyniki badań laboratoryjnych:

  1. Polimorfizm TSPO wskazujący na profil niskiego powinowactwa.
  2. Dodatnia obecność β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy mierzona podczas badania przesiewowego i przed każdą procedurą PET-Scan
  3. Dodatnie testy przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [całkowite HBcAb] potwierdzone przez dodatni wynik reakcji łańcuchowej polimerazy wirusowego DNA [PCR]) lub zapalenia wątroby typu C (HepCAb)
  4. Liczba limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN)
  5. liczba CD4
  6. Bezwzględna liczba neutrofili

• Leki:

  1. Otrzymanie żywej szczepionki lub atenuowanej żywej szczepionki w ciągu 6 tygodni przed wizytą wyjściową. W rzadkich przypadkach, gdy pacjent wymaga szczepienia szczepionką żywą, okres przesiewowy może zostać przedłużony, ale nie może przekroczyć 8 tygodni
  2. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 24 tygodni od badania przesiewowego lub pięciu okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub leczenie dowolnymi procedurami eksperymentalnymi w przypadku SM (np. leczenie przewlekłej mózgowo-rdzeniowej niewydolności żylnej)
  3. Leczenie flumitrazepamem, triazolamem, diazepamem

• Leczenie stwardnienia rozsianego:

  1. Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi na limfocyty B (tj. rytuksymabem, okrelizumabem, ataciceptem, belimumabem lub ofatumumabem)
  2. Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowymii
  3. Leczenie dożylną immunoglobuliną (Ig) w ciągu 12 tygodni przed punktem wyjściowym
  4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie alemtuzumabem, daklizumabem, anty-CD4, napromienianie całego ciała lub przeszczep szpiku kostnego
  5. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie biotyną w ciągu ostatniego miesiąca przed badaniem przesiewowym
  6. Wcześniejsze leczenie mitoksantronem, cyklosporyną lub kladrybiną w ciągu ostatnich 96 tygodni
  7. Wcześniejsze leczenie azatiopryną, cyklofosfamidem, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem lub lakwinimodem w ciągu ostatnich 24 tygodni

  8. Wcześniejsze leczenie teriflunomidem, chyba że przed wizytą przesiewową zostanie wdrożona procedura przyspieszonej eliminacji. Procedura przyspieszonej eliminacji po zaprzestaniu leczenia teryflunomidem:

     1. cholestyraminę 8g podaje się 3 razy dziennie przez okres 11 dni lub można zastosować cholestyraminę 4g 3 razy dziennie, jeśli cholestyramina 8g 3 razy dziennie nie jest dobrze tolerowana,
     2. alternatywnie podaje się 50 g sproszkowanego węgla aktywnego co 12 godzin przez okres 11 dni
  9. Wcześniejsze leczenie natalizumabem w ciągu ostatnich 12 tygodni
  10. Wcześniejsze leczenie fingolimodem lub fumaranem dimetylu, jeśli wyjściowa liczba limfocytów jest poniżej dolnej granicy normy (DGN). Oprócz liczby limfocytów w granicach normy, przed rozpoczęciem podawania okrelizumabu wymagany byłby 12-tygodniowy okres wypłukiwania fingolimodu lub fumaranu dimetylu
  11. Historia nawracającego zachłystowego zapalenia płuc wymagającego antybiotykoterapii
  12. Leczenie famprydyną/dalfamiprydyną (Fampyra®)/Ampyra®), chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę przez ≥ 30 dni przed badaniem przesiewowym. W miarę możliwości pacjenci powinni przyjmować stałe dawki przez cały 96-tygodniowy okres leczenia
  13. Leczenie interferonami β, octanem glatirameru, plazmaferezą lub innymi terapiami immunomodulującymi w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia

Zdrowi ochotnicy:

1. Niemożność wykonania MRI (przeciwwskazania do MRI to m.in. waga ≥ 140 kg, rozrusznik serca, implanty ślimakowe, obecność ciał obcych w oku, wewnątrzczaszkowe zaciski naczyniowe, operacja w ciągu 6 tygodni od włączenia do badania, wszczepienie stentu wieńcowego w ciągu 8 tygodni przed planowanym MRI, przeciwwskazania do kwasu gadoterowego itp.)
2. Brak możliwości wykonania badania PET: ciąża, napromienianie medycyny nuklearnej w roku poprzedzającym wizytę wyjściową do badań klinicznych
3. Znana obecność jakichkolwiek zaburzeń neurologicznych
4. Ciąża lub laktacja
5. Brak obwodowego dostępu żylnego
6. Poważna, niekontrolowana choroba, np. sercowo-naczyniowa (w tym arytmia serca), płucna (w tym obturacyjna choroba płuc), zakaźna nerkowa, wątrobowa, endokrynologiczna lub żołądkowo-jelitowa, nowotworowa lub jakakolwiek inna istotna choroba, która może wykluczyć pacjenta z udziału w badaniu
7. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 24 tygodni przed punktem wyjściowym
8. Polimorfizm TSPO wskazujący na profil niskiego powinowactwa.
9. Leczenie flumitrazepamem, triazolamem, diazepamem