Wirkung von Ocrelizumab auf die Aktivierung von Mikrogliazellen des angeborenen Immunsystems des Gehirns bei MS unter Verwendung von PET-MRT mit 18F-DPA714 (INN-MS)

Einschlusskriterien für alle MS-Untergruppen:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten
3. Registrierung bei der Sozialversicherung
4. Alter 18 - 60 Jahre, einschließlich
5. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütungsmethode während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Effektivwert

1. Eine eindeutige RMS-Diagnose haben, bestätigt gemäß den überarbeiteten McDonald-Kriterien von 2010 (Polman et al. 2011);
2. Keine Vorgeschichte von sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) oder Vorgeschichte von primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS)
3. Haben Sie eine aktive Krankheit: Aktivität bestimmt durch klinische Schübe und/oder MRT-Aktivität (kontrastverstärkende Läsionen; neue oder eindeutig sich vergrößernde T2-Läsionen, die mindestens jährlich beurteilt werden (Lublin et al. 2014))
4. Neurologische Stabilität für ≥30 Tage vor Screening und Baseline
5. EDSS von 0,0 bis einschließlich 5,5 beim Screening
6. Eine Krankheitsdauer von < 15 Jahren ab dem ersten Symptom haben
7. nicht mehr als injizierbare Erstlinienbehandlungen erhalten haben (d. h. IFNs und GA, mögliche Wechsel innerhalb dieser Klasse) + 1 andere Behandlung (z. Teriflunomid, DMF, Fingolimod, Natalizumab, kein Wechsel innerhalb dieser Gruppe erlaubt). Weitere Details in Abschnitt 6.1.1.2.1

8. Eine suboptimale Reaktion auf das zuletzt erhaltene DMT haben: Eine suboptimale Reaktion ist definiert durch das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse, während Sie mindestens 6 Monate lang eine stabile Dosis desselben DMT erhalten haben:

   1. Ein oder mehrere klinisch berichtete Rückfälle
   2. ODER eine oder mehrere T1 Gd-verstärkte Läsion(en)
   3. ODER eine oder mehrere neue und/oder sich vergrößernde T2-Läsionen im MRT
9. Darüber hinaus muss bei Patienten, die länger als ein Jahr stabile Dosen desselben zugelassenen DMT erhalten haben, mindestens eines der oben genannten Ereignisse innerhalb der letzten 12 Monate der Behandlung mit diesem DMT aufgetreten sein.

Effektivwert

1. Diagnostik der SPMS nach Lublin et al. Kriterien 2014
2. Vorgeschichte von RRMS (Eine eindeutige Diagnose von RRMS haben, die gemäß den überarbeiteten Kriterien von McDonald 2010 bestätigt wurde
3. Haben Sie eine aktive Krankheit in den zwei Jahren vor dem Studieneintritt: Aktivität bestimmt durch klinische Schübe und/oder MRT-Aktivität (kontrastmittelaufnehmende Läsionen; neue oder eindeutig sich vergrößernde T2-Läsionen, die mindestens jährlich bewertet werden (Lublin et al. 2014))
4. Nachweis einer Behinderungsprogression ohne Rückfall innerhalb der 2-Jahres-Periode vor Studienbeginn. Die Progression im letzten Jahr wird vom behandelnden Arzt gemeldet und anhand einer Checkliste für das Krankheitsprogressionsbewertungssystem dokumentiert (siehe Anhang 1).
5. Progression ist definiert als stetig zunehmende objektiv dokumentierte neurologische Dysfunktion/Behinderung ohne eindeutige Genesung (Fluktuationen und Stabilitätsphasen können auftreten) (Lublin, 2014)
6. Fehlen einer Vorgeschichte von primär progressiver Multipler Sklerose oder progressiver schubförmiger Multipler Sklerose beim Screening
7. EDSS beim Screening ≤ 6,5 Punkte
8. Ergebnis von ≥ 2,0 auf der Skala der funktionellen Systeme (FS) für das Pyramidensystem, das auf Befunde an den unteren Extremitäten zurückzuführen ist
9. Krankheitsdauer ab Beginn der sekundär progredienten MS-Symptome von weniger als 10 Jahren, wenn EDSS-Ausgangswert ≤5
10. Krankheitsdauer ab Beginn der sekundär progredienten MS-Symptome von weniger als 15 Jahren bei EDSS-Ausgangswert >5
11. Nicht mehr als Erstbehandlungen erhalten haben (entweder injizierbare, d.h. IFNs und GA oder oral, entweder Teriflunomid und Dimethylfumarat, mögliche Umstellungen innerhalb dieser Gruppe) + 1 Zweitlinienbehandlung (z. B. Fingolimod, Natalizumab, keine Umstellung innerhalb dieser Gruppe erlaubt).

PPMS

1. Diagnose von PPMS gemäß den 2010 überarbeiteten McDonald-Kriterien:
2. Ein Jahr Krankheitsprogression (retrospektiv oder prospektiv bestimmt)

3. Plus 2 der 3 folgenden Kriterien :

   1. Nachweis für DIS im Gehirn basierend auf ≥ 1 T2-Läsion in mindestens 1 für MS charakteristischen Bereich (periventrikulär, juxtakortikal oder infratentoriell)
   2. Nachweis für DIS im Rückenmark basierend auf ≥ 2 T2-Läsionen im Rückenmark
   3. Positiver Liquor (isoelektrischer Fokussierungsnachweis von oligoklonalen Banden und/oder erhöhter IgG-Index)
4. Keine Vorgeschichte von schubförmig remittierender Multipler Sklerose, sekundär progredienter oder progredienter schubförmiger Multipler Sklerose beim Screening
5. Nachweis einer Behinderungsprogression ohne Rückfall innerhalb der 2-Jahres-Periode vor Studienbeginn. Die Progression in den letzten 2 Jahren wird vom behandelnden Arzt gemeldet und anhand einer Checkliste zur Bewertung des Krankheitsverlaufs dokumentiert (siehe Anhang 1).
6. EDSS beim Screening zwischen 2,0 und 6,5 Punkten
7. Ergebnis von ≥ 2,0 auf der Skala der funktionellen Systeme (FS) für das Pyramidensystem, das auf Befunde an den unteren Extremitäten zurückzuführen ist
8. Krankheitsdauer ab Beginn der MS-Symptome von weniger als 10 Jahren bei EDSS-Ausgangswert ≤5
9. Krankheitsdauer ab Beginn der MS-Symptome von weniger als 15 Jahren, wenn EDSS-Ausgangswert >5

Gesunde Probanden (20 Probanden):

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten
3. Registrierung bei der Sozialversicherung
4. Alter 18 - 60 Jahre, einschließlich

5. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Anwendung einer akzeptablen Verhütungsmethode während des Forschungszeitraums und für mindestens 1 Zyklus nach der PET-MRT.

   1. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
   2. Die folgenden akzeptablen Verhütungsmethoden sind orale hormonelle Verhütungsmittel nur mit Gestagen, wenn die Hemmung des Eisprungs nicht die primäre Wirkungsweise ist, Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid und Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid. Eine Kombination aus Kondom für Männer mit Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid (Doppelbarriereverfahren) wird als akzeptabel angesehen
   3. Schwangerschaftstests werden bei jedem Studienbesuch für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, eine MRT durchzuführen (Kontraindikationen für die MRT umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Gewicht ≥ 140 kg, Herzschrittmacher, Cochlea-Implantate, Vorhandensein von Fremdsubstanzen im Auge, intrakranielle Gefäßclips, Operation innerhalb von 6 Wochen nach Eintritt in die Studie, implantierter Koronarstent innerhalb von 8 Wochen vor dem geplanten MRT-Termin, Kontraindikation für Gadotersäure etc.).
2. Unmöglichkeit, einen PET-Scan durchzuführen: Schwangerschaft, nuklearmedizinische Bestrahlung im Jahr vor dem Basisbesuch für die klinische Forschung und ein Jahr nach dem Ende ihrer Teilnahme an der Studie, Stillzeit.

3. Bekanntes Vorhandensein anderer neurologischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   1. Vorgeschichte von ischämischen zerebrovaskulären Erkrankungen (z. B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke) oder Ischämie des Rückenmarks
   2. Vorgeschichte oder bekanntes Vorhandensein von ZNS- oder Rückenmarkstumoren (z. B. Meningiom, Gliom)
   3. Vorgeschichte oder bekanntes Vorhandensein potenzieller metabolischer Ursachen der Myelopathie (z. B. unbehandelter Vitamin-B12-Mangel)
   4. Anamnese oder bekannte Anwesenheit von infektiösen Ursachen der Myelopathie (z. B. Syphilis, Lyme-Borreliose, humanes T-lymphotropes Virus 1 (HTLV-1), Herpes-Zoster-Myelopathie)
   5. Vorgeschichte einer genetisch vererbten progressiven degenerativen Störung des ZNS (z. B. hereditäre Paraparese; MELAS-Syndrom [mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose, Schlaganfall])
   6. Neuromyelitis optica
   7. Vorgeschichte oder bekanntes Vorhandensein von systemischen Autoimmunerkrankungen, die möglicherweise eine fortschreitende neurologische Erkrankung verursachen (z. B. Lupus, Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Morbus Behçet)
   8. Geschichte oder bekannte Anwesenheit von Sarkoidose
   9. Vorgeschichte schwerer, klinisch signifikanter Hirn- oder Rückenmarkstraumata (z. B. Gehirnkontusion, Rückenmarkskompression) - Allgemeiner Gesundheitszustand:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit 2. Begleiterkrankungen, die möglicherweise eine chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten während des Studienverlaufs erfordern 3. Anamnese oder aktuell aktiver primärer oder sekundärer Immundefekt 4. Fehlender peripherer venöser Zugang 5. Signifikante, unkontrollierte Erkrankung B. kardiovaskuläre (einschließlich Herzrhythmusstörungen), pulmonale (einschließlich obstruktive Lungenerkrankung), Nieren-, Leber-, endokrine oder gastrointestinale Erkrankungen oder andere signifikante Erkrankungen, die den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen könnten 6. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Anamnese 7. Herzinsuffizienz (funktionelle Schweregrade der New York Heart Association [NYHA] III oder IV) [TB] oder atypische mykobakterielle Erkrankung (jedoch ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten)] oder jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit i.v. Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Basisbesuch; Hinweis: Aktive Infektionen sollten behandelt und wirksam kontrolliert werden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden können 9. Vorgeschichte oder bekannte Anwesenheit einer rezidivierenden oder chronischen Infektion 10. Malignität in der Anamnese, einschließlich solider Tumore und hämatologischer Malignome, außer Basalzellkarzinom, In-situ-Plattenepithelkarzinom der Haut und In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, die zuvor vollständig mit dokumentierten, klaren Rändern exzidiert wurden 11. Anamnese von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 24 Wochen vor Studienbeginn 12. Anamnese oder Labornachweis von Gerinnungsstörungen 13. Vorgeschichte größerer opportunistischer Infektionen (d. h. Kryptokokkose, Pneumocystis-Pneumonie, progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) 14. Vorgeschichte einer rezidivierenden Aspirationspneumonie, die eine Antibiotikatherapie erforderte 15. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Natriumacetat-Trihydrat, Eisessig, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke)

• Laborbefunde:

  1. TSPO-Polymorphismus, der ein niedriges Affinitätsprofil anzeigt.
  2. Positives humanes Choriongonadotropin (hCG) im Serum, gemessen beim Screening und vor jedem PET-Scan-Verfahren
  3. Positive Screening-Tests für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv oder positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [Gesamt-HBcAb], bestätigt durch eine positive virale DNA-Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) oder Hepatitis C (HepCAb)
  4. Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN)
  5. CD4-Zählung
  6. Absolute Neutrophilenzahl

• Medikamente:

  1. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen vor dem Basisbesuch. In seltenen Fällen, in denen der Patient eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff benötigt, kann der Untersuchungszeitraum verlängert werden, darf jedoch 8 Wochen nicht überschreiten
  2. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder Behandlung mit experimentellen Verfahren für MS (z. B. Behandlung einer chronischen cerebrospinalen venösen Insuffizienz)
  3. Behandlung mit Flumitrazepam, Triazolam, Diazepam

• Behandlung von Multipler Sklerose:

  1. Vorherige Behandlung mit B-Zell-gerichteten Therapien (z. B. Rituximab, Ocrelizumab, Atacicept, Belimumab oder Ofatumumab)
  2. Systemische Kortikosteroidtherapie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screeningii
  3. Behandlung mit IV-Immunglobulin (Ig) innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn
  4. Jede frühere Behandlung mit Alemtuzumab, Daclizumab, Anti-CD4, Ganzkörperbestrahlung oder Knochenmarktransplantation
  5. Jede vorherige Behandlung mit Biotin im letzten Monat vor dem Screening
  6. Vorherige Behandlung mit Mitoxantron, Cyclosporin oder Cladribin in den letzten 96 Wochen
  7. Vorherige Behandlung mit Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil, Methotrexat oder Laquinimod in den letzten 24 Wochen

  8. Vorherige Behandlung mit Teriflunomid, es sei denn, vor dem Screening-Besuch wird ein beschleunigtes Eliminationsverfahren durchgeführt. Beschleunigtes Eliminationsverfahren nach Beendigung der Behandlung mit Teriflunomid:

     1. Cholestyramin 8 g wird 3-mal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen verabreicht, oder Cholestyramin 4 g dreimal täglich kann angewendet werden, wenn Cholestyramin 8 g dreimal täglich nicht gut vertragen wird.
     2. alternativ werden 50 g Aktivkohlepulver alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 11 Tagen verabreicht
  9. Vorherige Behandlung mit Natalizumab in den letzten 12 Wochen
  10. Vorherige Behandlung mit Fingolimod oder Dimethylfumarat, wenn die Lymphozytenzahl zu Studienbeginn unter der unteren Normgrenze (LLN) liegt. Abgesehen davon, dass die Lymphozytenzahl im Normbereich liegt, wäre eine 12-wöchige Auswaschphase mit Fingolimod oder Dimethylfumarat vor Beginn der Ocrelizumab-Verabreichung erforderlich
  11. Vorgeschichte einer rezidivierenden Aspirationspneumonie, die eine Antibiotikatherapie erforderte
  12. Behandlung mit Fampridin/Dalfamipridin (Fampyra®)/Ampyra®), es sei denn bei stabiler Dosis für ≥ 30 Tage vor dem Screening. Wenn möglich, sollten die Patienten während des 96-wöchigen Behandlungszeitraums auf stabilen Dosen bleiben
  13. Behandlung mit β-Interferonen, Glatirameracetat, Plasmapherese oder anderen immunmodulatorischen Therapien innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginni

Gesunde Freiwillige:

1. Unfähigkeit, eine MRT durchzuführen (Kontraindikationen für die MRT umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Gewicht ≥ 140 kg, Herzschrittmacher, Cochlea-Implantate, Vorhandensein von Fremdsubstanzen im Auge, intrakranielle Gefäßclips, Operation innerhalb von 6 Wochen nach Eintritt in die Studie, implantierter Koronarstent innerhalb von 8 Wochen vor dem beabsichtigten MRT-Termin, Kontraindikation für Säure gadoteric etc.)
2. Unmöglichkeit, einen PET-Scan durchzuführen: Schwangerschaft, nuklearmedizinische Bestrahlung im Jahr vor dem Baseline-Besuch für die klinische Forschung
3. Bekanntes Vorhandensein von neurologischen Störungen
4. Schwangerschaft oder Stillzeit
5. Fehlender peripherer venöser Zugang
6. Signifikante, unkontrollierte Erkrankung, wie z. B. kardiovaskuläre (einschließlich Herzrhythmusstörungen), pulmonale (einschließlich obstruktive Lungenerkrankung), Nieren-, Leber-, endokrine oder gastrointestinale infektiöse, neoplastische oder andere signifikante Erkrankungen, die den Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen können
7. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 24 Wochen vor Studienbeginn
8. TSPO-Polymorphismus, der ein niedriges Affinitätsprofil anzeigt.
9. Behandlung mit Flumitrazepam, Triazolam, Diazepam