Účinek ocrelizumabu na aktivaci mozkových vrozených imunitních mikrogliálních buněk u RS pomocí PET-MRI s 18F-DPA714 (INN-MS)

Kritéria zařazení pro všechny podskupiny MS:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie
3. Registrace sociálního zabezpečení
4. Věk 18 - 60 let včetně
5. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s používáním přijatelné antikoncepční metody během období léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

RMS

1. Mít definitivní diagnózu RMS potvrzenou podle revidovaných kritérií McDonald 2010 (Polman et al. 2011);
2. Absence sekundární progresivní roztroušené sklerózy (SPMS) v anamnéze nebo primární progresivní roztroušená skleróza (PPMS) v anamnéze
3. Mít aktivní onemocnění: Aktivita určená klinickými relapsy a/nebo aktivitou MRI (léze zvyšující kontrast; nové nebo jednoznačně se zvětšující léze T2 hodnocené alespoň jednou ročně (Lublin et al. 2014))
4. Neurologická stabilita po dobu ≥30 dnů před screeningem i výchozí hodnotou
5. EDSS 0,0 až 5,5 včetně, při screeningu
6. Délka trvání onemocnění od prvního příznaku < 15 let
7. Podstoupili pouze injekční léčbu první linie (tj. IFN a GA, možné změny v rámci této třídy) + 1 další léčba (např. teriflunomid, DMF, fingolimod, natalizumab, v této skupině není povolen žádný přechod). Více podrobností v části 6.1.1.2.1

8. Mít suboptimální odpověď na poslední přijatou DMT: suboptimální odpověď je definována tím, že máte alespoň jednu z následujících příhod při stabilní dávce stejného DMT po dobu nejméně 6 měsíců:

   1. Jeden nebo více klinicky hlášených relapsů
   2. NEBO jedna nebo více T1 Gd-enhanced lézí
   3. NEBO jedna nebo více nových a/nebo zvětšujících se lézí T2 na MRI
9. Navíc u pacientů, kteří dostávají stabilní dávky stejného schváleného DMT po dobu delší než rok, se alespoň jedna z výše uvedených příhod musela vyskytnout během posledních 12 měsíců léčby tímto DMT.

RMS

1. Diagnostika SPMS podle Lublina et al. Kritéria pro rok 2014
2. Předchozí anamnéza RRMS (Mějte definitivní diagnózu RRMS, potvrzenou podle revidovaných kritérií McDonald 2010
3. Mít aktivní onemocnění během dvou let před vstupem do studie: Aktivita určená klinickými relapsy a/nebo aktivitou MRI (léze zvyšující kontrast; nové nebo jednoznačně se zvětšující léze T2 hodnocené alespoň jednou ročně (Lublin et al. 2014))
4. Důkaz jakékoli progrese postižení nesouvisející s relapsem během období 2 let před výchozí hodnotou studie. Progrese v posledním roce bude hlášena ošetřujícím lékařem a zdokumentována pomocí kontrolního seznamu systému hodnocení progrese onemocnění (viz Příloha 1).
5. Progrese je definována jako neustále se zvyšující objektivně zdokumentovaná neurologická dysfunkce/neschopnost bez jednoznačného zotavení (mohou nastat výkyvy a fáze stability) (Lublin, 2014)
6. Absence primární progresivní roztroušené sklerózy nebo progresivní recidivující roztroušené sklerózy v anamnéze při screeningu
7. EDSS při screeningu ≤ 6,5 bodů
8. Skóre ≥ 2,0 na škále funkčních systémů (FS) pro pyramidový systém, které je způsobeno nálezy na dolních končetinách
9. Trvání onemocnění od nástupu symptomů sekundární progresivní RS méně než 10 let, pokud výchozí EDSS ≤5
10. Trvání onemocnění od nástupu symptomů sekundární progresivní RS méně než 15 let, pokud výchozí EDSS >5
11. Podstoupili pouze léčbu první linie (buď injekční, tzn. IFN a GA, nebo perorální, buď teriflunomid a dimethyl fumarát, možné změny v této skupině) + 1 léčba druhé linie (např. fingolimod, natalizumab, v této skupině není povolena žádná změna).

PPMS

1. Diagnostika PPMS v souladu s revidovanými kritérii McDonald z roku 2010:
2. Jeden rok progrese onemocnění (stanoveno retrospektivně nebo prospektivně)

3. Plus 2 ze 3 následujících kritérií:

   1. Důkaz pro DIS v mozku na základě ≥ 1 T2 léze v alespoň 1 oblasti charakteristické pro RS (periventrikulární, juxtakortikální nebo infratentoriální)
   2. Důkazy pro DIS v míše založené na ≥ 2 T2 lézích v míše
   3. Pozitivní CSF (důkaz izoelektrické fokusace oligoklonálních pásů a/nebo zvýšený index IgG)
4. Absence anamnézy relapsující remitující roztroušené sklerózy, sekundárně progresivní nebo progresivní recidivující roztroušené sklerózy při screeningu
5. Důkaz jakékoli progrese postižení nesouvisející s relapsem během období 2 let před výchozí hodnotou studie. Progrese za poslední 2 roky bude hlášena ošetřujícím lékařem a zdokumentována pomocí kontrolního seznamu systému hodnocení progrese onemocnění (viz Příloha 1).
6. EDSS při screeningu mezi 2,0 a 6,5 ​​body
7. Skóre ≥ 2,0 na škále funkčních systémů (FS) pro pyramidový systém, které je způsobeno nálezy na dolních končetinách
8. Trvání onemocnění od nástupu příznaků RS méně než 10 let, pokud výchozí EDSS ≤5
9. Trvání onemocnění od nástupu symptomů RS méně než 15 let, pokud výchozí EDSS >5

Zdraví dobrovolníci (20 subjektů):

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie
3. Registrace sociálního zabezpečení
4. Věk 18 - 60 let včetně

5. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s použitím přijatelné antikoncepční metody během výzkumného období a alespoň 1 cyklus po PET-MRI.

   1. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
   2. Následující jsou přijatelné antikoncepční metody: perorální hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku, mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj a čepice, bránice nebo houba se spermicidem. Kombinace mužského kondomu s čepicí, membránou nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) je považována za přijatelnou
   3. Těhotenské testy budou prováděny při každé studijní návštěvě u žen ve fertilním věku.

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost dokončit MRI (kontraindikace MRI zahrnují, ale nejsou omezeny na hmotnost ≥ 140 kg, kardiostimulátor, kochleární implantáty, přítomnost cizorodých látek v oku, intrakraniální cévní svorky, operace do 6 týdnů od vstupu do studie, implantovaný koronární stent do 8 týdnů před zamýšlenou MRI, kontraindikace kyseliny gadoterové atd.).
2. Nemožnost dokončit PET sken: těhotenství, ozáření nukleární medicínou v roce předcházejícím vstupní návštěvě pro klinický výzkum a rok po ukončení jejich účasti ve studii, laktace.

3. Známá přítomnost dalších neurologických poruch, včetně, ale bez omezení, následujících:

   1. Anamnéza ischemických cerebrovaskulárních poruch (např. mrtvice, přechodný ischemický záchvat) nebo ischemie míchy
   2. Anamnéza nebo známá přítomnost nádoru CNS nebo míchy (např. meningiom, gliom)
   3. Anamnéza nebo známá přítomnost potenciálních metabolických příčin myelopatie (např. neléčený nedostatek vitaminu B12)
   4. Anamnéza nebo známá přítomnost infekčních příčin myelopatie (např. syfilis, lymská borelióza, lidský T-lymfotropní virus 1 (HTLV-1), myelopatie herpes zoster)
   5. Anamnéza geneticky dědičné progresivní degenerativní poruchy CNS (např. dědičná paraparéza; syndrom MELAS [mitochondriální myopatie, encefalopatie, laktátová acidóza, mrtvice])
   6. Neuromyelitis optica
   7. Anamnéza nebo známá přítomnost systémových autoimunitních poruch potenciálně způsobujících progresivní neurologické onemocnění (např. lupus, syndrom antifosfolipidových protilátek, Sjogrenův syndrom, Behçetova choroba)
   8. Anamnéza nebo známá přítomnost sarkoidózy
   9. Závažné, klinicky významné trauma mozku nebo míchy v anamnéze (např. mozková kontuze, komprese míchy) - Celkový zdravotní stav:

1. Těhotenství nebo kojení 2. Jakékoli souběžné onemocnění, které může vyžadovat chronickou léčbu systémovými kortikosteroidy nebo imunosupresivy v průběhu studie 3. Anamnéza nebo aktuálně aktivní primární nebo sekundární imunodeficience 4. Nedostatek periferního žilního přístupu 5. Významné, nekontrolované onemocnění , jako je kardiovaskulární (včetně srdeční arytmie), plicní (včetně obstrukčního plicního onemocnění), ledvinové, jaterní, endokrinní nebo gastrointestinální nebo jakékoli jiné významné onemocnění, které může pacientovi zabránit v účasti ve studii 6. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze 7. Městnavé srdeční selhání (funkční závažnost podle New York Heart Association [NYHA] III nebo IV) 8. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální infekce nebo jiná infekce [včetně tuberkulózy [TB] nebo atypické mykobakteriální onemocnění (ale s výjimkou plísňové infekce nehtových lůžek)] nebo jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu i.v. antibiotika během 4 týdnů před základní návštěvou nebo perorální antibiotika během 2 týdnů před základní návštěvou; Poznámka: Aktivní infekce by měly být léčeny a účinně kontrolovány před možným zařazením do studie 9. Anamnéza nebo známá přítomnost rekurentní nebo chronické infekce 10. Malignita v anamnéze, včetně solidních nádorů a hematologických malignit, s výjimkou bazaliomu, in situ spinocelulárního karcinomu kůže a in situ karcinomu děložního čípku, které byly dříve kompletně vyříznuty s dokumentovanými, jasnými okraji 11. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 24 týdnů před výchozí hodnotou 12. Anamnéza nebo laboratorní důkaz poruch koagulace 13. Historie velkých oportunních infekcí (tj. kryptokokóza, pneumonie způsobená Pneumocystis, progresivní multifokální leukoencefalopatie [PML]) 14. Anamnéza rekurentní aspirační pneumonie vyžadující antibiotickou léčbu 15. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (trihydrát octanu sodného, ​​ledová kyselina octová, dihydrát trehalózy, polysorbát 20, voda na injekci)

• Laboratorní nálezy:

  1. Polymorfismus TSPO ukazuje na nízký afinitní profil.
  2. Pozitivní sérový β lidský choriový gonadotropin (hCG) měřený při screeningu a před každým postupem PET-Scan
  3. Pozitivní screeningové testy na hepatitidu B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo pozitivní jádrová protilátka hepatitidy B [celkový HBcAb] potvrzený pozitivní virovou DNA polymerázovou řetězovou reakcí [PCR]) nebo hepatitidu C (HepCAb)
  4. Počet lymfocytů pod dolní hranicí normálu (LLN)
  5. počet CD4
  6. Absolutní počet neutrofilů

• léky:

  1. Příjem živé vakcíny nebo atenuované živé vakcíny do 6 týdnů před základní návštěvou. Ve vzácných případech, kdy pacient vyžaduje očkování živou vakcínou, může být screeningové období prodlouženo, ale nesmí přesáhnout 8 týdnů
  2. Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem do 24 týdnů od screeningu nebo pěti poločasů zkoušeného léku (podle toho, co je delší) nebo léčba jakýmikoli experimentálními postupy pro RS (např. léčba chronické cerebrospinální žilní nedostatečnosti)
  3. Léčba flumitrazepamem, triazolamem, diazepamem

• Léčba roztroušené sklerózy:

  1. Předchozí léčba cílenými terapiemi B-buněk (tj. rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab nebo ofatumumab)
  2. Systémová léčba kortikosteroidy během 4 týdnů před screeningemii
  3. Léčba IV imunoglobulinem (Ig) během 12 týdnů před výchozí hodnotou
  4. Jakákoli předchozí léčba alemtuzumabem, daklizumabem, anti-CD4, celotělové ozáření nebo transplantace kostní dřeně
  5. Jakákoli předchozí léčba biotinem v posledním měsíci před screeningem
  6. Předchozí léčba mitoxantronem, cyklosporinem nebo kladribinem v posledních 96 týdnech
  7. Předchozí léčba azathioprinem, cyklofosfamidem, mykofenolát mofetilem, methotrexátem nebo lachinimodem v posledních 24 týdnech

  8. Předchozí léčba teriflunomidem, pokud nebyla před screeningovou návštěvou provedena zrychlená eliminační procedura. Zrychlená eliminační procedura po ukončení léčby teriflunomidem:

     1. cholestyramin 8g se podává 3x denně po dobu 11 dnů, případně lze použít cholestyramin 4g 3x denně, pokud není dobře snášen cholestyramin 3x denně 8g,
     2. alternativně se podává 50 g aktivního práškového uhlí každých 12 hodin po dobu 11 dnů
  9. Předchozí léčba natalizumabem v posledních 12 týdnech
  10. Předchozí léčba fingolimodem nebo dimethylfumarátem, pokud byl na začátku počet lymfocytů pod dolní hranicí normality (LLN). Kromě počtu lymfocytů v normálním rozmezí by bylo před zahájením podávání ocrelizumabu vyžadováno 12 týdnů vymývací periody fingolimodu nebo dimethylfumarátu
  11. Anamnéza rekurentní aspirační pneumonie vyžadující antibiotickou léčbu
  12. Léčba fampridinem/dalfamipridinem (Fampyra®)/Ampyra®), pokud není stabilní dávka po dobu ≥ 30 dnů před screeningem. Pokud je to možné, pacienti by měli zůstat na stabilních dávkách po celou dobu 96týdenní léčby
  13. Léčba β interferony, glatiramer acetátem, plazmaferézou nebo jinými imunomodulačními terapiemi během 4 týdnů před výchozím stavem

Zdraví dobrovolníci:

1. Neschopnost dokončit MRI (kontraindikace MRI zahrnují, ale nejsou omezeny na hmotnost ≥ 140 kg, kardiostimulátor, kochleární implantáty, přítomnost cizorodých látek v oku, intrakraniální cévní svorky, operace do 6 týdnů od vstupu do studie, implantovaný koronární stent do 8 týdnů před plánovaným MRI, kontraindikace kyselého gadoterika atd.)
2. Nemožnost dokončit PET sken: těhotenství, ozáření nukleární medicíny v roce předcházejícím základní návštěvě pro klinický výzkum
3. Známá přítomnost jakýchkoli neurologických poruch
4. Těhotenství nebo kojení
5. Nedostatek periferního žilního přístupu
6. Významné, nekontrolované onemocnění, jako je kardiovaskulární (včetně srdeční arytmie), plicní (včetně obstrukčního plicního onemocnění), ledvinové, jaterní, endokrinní nebo gastrointestinální infekční, neoplasické nebo jakékoli jiné závažné onemocnění, které může pacientovi zabránit v účasti ve studii
7. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 24 týdnů před výchozí hodnotou
8. Polymorfismus TSPO ukazuje na nízký afinitní profil.
9. Léčba flumitrazepamem, triazolamem, diazepamem