Effekt af Ocrelizumab på hjernens medfødte immune mikrogliacelleaktivering i MS ved hjælp af PET-MRI med 18F-DPA714 (INN-MS)

Inklusionskriterier for alle MS-undergrupper:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. I stand til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
3. Registrering af social sikring
4. Alder 18 - 60 år inklusive
5. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at bruge en acceptabel præventionsmetode i behandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

RMS

1. Har en sikker diagnose af RMS, bekræftet i henhold til de reviderede McDonald 2010 kriterier (Polman et al. 2011);
2. Fravær af historie med sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS) eller historie med primær progressiv multipel sklerose (PPMS)
3. Har en aktiv sygdom: Aktivitet bestemt af kliniske tilbagefald og/eller MR-aktivitet (kontrastforstærkende læsioner; nye eller utvetydigt forstørrende T2-læsioner vurderet mindst årligt (Lublin et al. 2014))
4. Neurologisk stabilitet i ≥30 dage før både screening og baseline
5. EDSS på 0,0 til 5,5 inklusive, ved screening
6. Har en sygdomsvarighed, fra første symptom, på < 15 år
7. Har ikke modtaget mere end førstelinjes injicerbare behandlinger (dvs. IFN'er og GA, mulige skift inden for denne klasse) + 1 anden behandling (f.eks. teriflunomid, DMF, fingolimod, natalizumab, ingen skift tilladt i denne gruppe). Flere detaljer i afsnit 6.1.1.2.1

8. Få en suboptimal respons på den sidst modtagne DMT: en suboptimal respons er defineret ved at have mindst én af følgende hændelser, mens du er på en stabil dosis af den samme DMT i mindst 6 måneder:

   1. Et eller flere klinisk rapporterede tilbagefald(er)
   2. ELLER en eller flere T1 Gd-forstærkede læsioner
   3. ELLER en eller flere nye og/eller forstørrende T2-læsioner på MR
9. Hertil kommer, at hos patienter, der modtager stabile doser af samme godkendte DMT i mere end et år, skal mindst én af ovenstående hændelser være indtruffet inden for de sidste 12 måneders behandling med denne DMT.

RMS

1. Diagnose af SPMS ifølge Lublin et al. 2014 kriterier
2. Tidligere historie med RRMS (Har en sikker diagnose af RRMS, bekræftet i henhold til de reviderede McDonald 2010-kriterier
3. Har en aktiv sygdom i løbet af de to år forud for undersøgelsens start: Aktivitet bestemt af kliniske tilbagefald og/eller MR-aktivitet (kontrastforstærkende læsioner; nye eller utvetydigt forstørrende T2-læsioner vurderet mindst årligt (Lublin et al. 2014))
4. Beviser for enhver handicapprogression, der ikke er relateret til tilbagefald inden for 2-årsperioden forud for undersøgelsens baseline. Progression i det sidste år vil blive rapporteret af den behandlende læge og dokumenteret ved hjælp af en tjekliste for sygdomsprogressionsvurderingssystem (se bilag 1)
5. Progression defineres som støt stigende objektivt dokumenteret neurologisk dysfunktion/handicap uden utvetydig genopretning (udsving og stabilitetsfaser kan forekomme) (Lublin, 2014)
6. Fravær af anamnese med primær progressiv multipel sklerose eller progressiv recidiverende multipel sklerose ved screening
7. EDSS ved screening ≤ 6,5 point
8. Score på ≥ 2,0 på skalaen Functional Systems (FS) for det pyramideformede system, der skyldes fund i nedre ekstremiteter
9. Sygdomsvarighed fra begyndelsen af ​​sekundære progressive MS-symptomer på mindre end 10 år, hvis baseline EDSS ≤5
10. Sygdomsvarighed fra begyndelsen af ​​sekundære progressive MS-symptomer på mindre end 15 år, hvis baseline EDSS >5
11. Har ikke modtaget mere end førstelinjebehandlinger (enten injicerbare, dvs. IFN'er og GA, eller oral, enten teriflunomid og dimethylfumarat, mulige skift inden for denne gruppe) + 1 anden linje behandling (f.eks. fingolimod, natalizumab, ingen skift tilladt i denne gruppe).

PPMS

1. Diagnose af PPMS i overensstemmelse med de 2010 reviderede McDonald-kriterier:
2. Et års sygdomsprogression (retrospektivt eller prospektivt bestemt)

3. Plus 2 af de 3 følgende kriterier:

   1. Evidens for DIS i hjernen baseret på ≥ 1 T2 læsioner i mindst 1 område karakteristisk for MS (periventrikulær, juxtacortical eller infratentorial)
   2. Evidens for DIS i rygmarven baseret på ≥ 2 T2 læsioner i ledningen
   3. Positiv CSF (isoelektrisk fokuseringsbevis for oligoklonale bånd og/eller forhøjet IgG-indeks)
4. Fravær af historie med recidiverende remitterende multipel sklerose, sekundær progressiv eller progressiv recidiverende multipel sklerose ved screening
5. Beviser for enhver handicapprogression, der ikke er relateret til tilbagefald inden for 2-årsperioden forud for undersøgelsens baseline. Progression inden for de sidste 2 år vil blive rapporteret af den behandlende læge og dokumenteret ved hjælp af en tjekliste for sygdomsprogressionsvurderingssystem (se bilag 1)
6. EDSS ved screening mellem 2,0 og 6,5 point
7. Score på ≥ 2,0 på skalaen Functional Systems (FS) for det pyramideformede system, der skyldes fund i nedre ekstremiteter
8. Sygdomsvarighed fra starten af ​​MS-symptomer på mindre end 10 år, hvis baseline EDSS ≤5
9. Sygdomsvarighed fra starten af ​​MS-symptomer på mindre end 15 år, hvis baseline EDSS >5

Sunde frivillige (20 forsøgspersoner):

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. I stand til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
3. Registrering af social sikring
4. Alder 18 - 60 år inklusive

5. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at bruge en acceptabel præventionsmetode i forskningsperioden og i mindst 1 cyklus efter PET-MRI.

   1. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).
   2. Følgende er acceptable svangerskabsforebyggende metoder: oral hormonprævention, der kun indeholder gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkemåde, kondom til mænd eller kvinder med eller uden spermicid og hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid. En kombination af kondom til mænd med hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid (dobbeltbarrieremetoder) anses for acceptabel
   3. Graviditetstests vil blive udført ved hvert studiebesøg for kvinder i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at gennemføre en MR (kontraindikationer for MR omfatter, men er ikke begrænset til vægt ≥ 140 kg, pacemaker, cochleaimplantater, tilstedeværelse af fremmede stoffer i øjet, intrakranielle vaskulære clips, kirurgi inden for 6 uger efter indtræden i undersøgelsen, koronar stent implanteret inden for 8 uger før tidspunktet for den påtænkte MR, kontraindikation for gadoterinsyre osv.).
2. Umulighed at gennemføre en PET-scanning: graviditet, nuklearmedicinsk bestråling i året forud for baselinebesøg til klinisk forskning og et år efter afslutningen af ​​deres deltagelse i undersøgelsen, amning.

3. Kendt tilstedeværelse af andre neurologiske lidelser, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   1. Anamnese med iskæmiske cerebrovaskulære lidelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald) eller iskæmi i rygmarven
   2. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af CNS eller rygmarvstumor (f.eks. meningeom, gliom)
   3. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af potentielle metaboliske årsager til myelopati (f.eks. ubehandlet vitamin B12-mangel)
   4. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af infektiøse årsager til myelopati (f.eks. syfilis, Lyme-sygdom, human T-lymfotropisk virus 1 (HTLV-1), herpes zoster myelopati)
   5. Anamnese med genetisk arvelig progressiv CNS degenerativ lidelse (fx arvelig paraparese; MELAS [mitokondriel myopati, encefalopati, laktatacidose, slagtilfælde] syndrom)
   6. Neuromyelitis optica
   7. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af systemiske autoimmune lidelser, der potentielt kan forårsage progressiv neurologisk sygdom (f.eks. lupus, anti-phospholipid antistof syndrom, Sjogrens syndrom, Behçets sygdom)
   8. Historie eller kendt tilstedeværelse af sarkoidose
   9. Anamnese med alvorlige, klinisk signifikante hjerne- eller rygmarvstraumer (f.eks. cerebral kontusion, rygmarvskompression) - Generelt helbred:

1. Graviditet eller amning 2. Enhver samtidig sygdom, der kan kræve kronisk behandling med systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler i løbet af undersøgelsen 3. Anamnese eller aktuelt aktiv primær eller sekundær immundefekt 4. Manglende perifer venøs adgang 5. Signifikant, ukontrolleret sygdom , såsom kardiovaskulær (herunder hjertearytmi), pulmonal (herunder obstruktiv lungesygdom), nyre-, lever-, endokrine eller gastrointestinale eller enhver anden væsentlig sygdom, der kan forhindre patienten i at deltage i undersøgelsen 6. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer 7. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] III eller IV funktionel sværhedsgrad) 8. Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel infektion eller anden infektion [inklusive tuberkulose [TB] eller atypisk mykobakteriel sygdom (men med undtagelse af svampeinfektion i neglesenge)] eller enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med i.v. antibiotika inden for 4 uger før baseline besøg eller orale antibiotika inden for 2 uger før baseline besøg; Bemærk: Aktive infektioner bør behandles og kontrolleres effektivt før eventuel inklusion i undersøgelsen 9. Anamnese eller kendt tilstedeværelse af tilbagevendende eller kronisk infektion 10. Anamnese med malignitet, herunder solide tumorer og hæmatologiske maligniteter, undtagen basalcellekarcinom, in situ pladecellekarcinom i huden og in situ karcinom i livmoderhalsen, som tidligere er blevet fuldstændig skåret ud med dokumenterede, klare marginer 11. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 24 uger før baseline 12. Anamnese eller laboratoriebevis for koagulationsforstyrrelser 13. Anamnese med større opportunistiske infektioner (dvs. kryptokokkose, Pneumocystis pneumoni, progressiv multifokal leukoencefalopati [PML]) 14. Anamnese med tilbagevendende aspirationspneumoni, der kræver antibiotikabehandling 15. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (natriumacetattrihydrat, iseddikesyre, trehalosedihydrat, polysorbat 20, vand til injektion)

• Laboratoriefund:

  1. TSPO polymorfi, der indikerer en lav affinitetsprofil.
  2. Positivt serum β humant choriongonadotropin (hCG) målt ved screening og før hver PET-scanningsprocedure
  3. Positive screeningstests for hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positivt eller positivt hepatitis B kerneantistof [total HBcAb] bekræftet af en positiv viral DNA polymerase kædereaktion [PCR]) eller hepatitis C (HepCAb)
  4. Lymfocyttal under nedre normalgrænse (LLN)
  5. CD4 antal
  6. Absolut neutrofiltal

• Medicin:

  1. Modtagelse af en levende vaccine eller svækket levende vaccine inden for 6 uger før baseline-besøget. I sjældne tilfælde, hvor patienten skal vaccineres med en levende vaccine, kan screeningsperioden forlænges, men kan ikke overstige 8 uger
  2. Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 24 uger efter screening eller fem halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) eller behandling med en hvilken som helst eksperimentel procedure for MS (f.eks. behandling for kronisk cerebrospinal venøs insufficiens)
  3. Behandling med Flumitrazepam, triazolam, diazepam

• Behandling af multipel sklerose:

  1. Tidligere behandling med B-celle-målrettede terapier (dvs. rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab eller ofatumumab)
  2. Systemisk kortikosteroidbehandling inden for 4 uger før screeningii
  3. Behandling med IV immunoglobulin (Ig) inden for 12 uger før baseline
  4. Enhver tidligere behandling med alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4, total kropsbestråling eller knoglemarvstransplantation
  5. Enhver tidligere behandling med biotin inden for den sidste måned før screening
  6. Tidligere behandling med mitoxantron, cyclosporin eller cladribin inden for de sidste 96 uger
  7. Tidligere behandling med azathioprin, cyclophosphamid, mycophenolatmofetil, methotrexat eller laquinimod inden for de sidste 24 uger

  8. Tidligere behandling med teriflunomid, medmindre en accelereret eliminationsprocedure er implementeret før screeningsbesøg. Accelereret eliminationsprocedure efter ophør af behandling med teriflunomid:

     1. kolestyramin 8g administreres 3 gange dagligt i en periode på 11 dage, eller kolestyramin 4g tre gange dagligt kan anvendes, hvis kolestyramin 8g tre gange dagligt ikke tolereres godt,
     2. alternativt indgives 50 g aktivt kul i pulverform hver 12. time i en periode på 11 dage
  9. Tidligere behandling med natalizumab inden for de sidste 12 uger
  10. Tidligere behandling med fingolimod eller dimethylfumarat, hvis lymfocyttallet ved baseline er under den nedre normalitetsgrænse (LLN). Bortset fra lymfocyttal inden for normale områder, vil 12 uger af en udvaskningsperiode med fingolimod eller dimethylfumarat være påkrævet før starten af ​​ocrelizumab administration
  11. Anamnese med tilbagevendende aspirationspneumoni, der kræver antibiotikabehandling
  12. Behandling med fampridin/dalfamipridin (Fampyra®)/Ampyra®), medmindre den er i stabil dosis i ≥ 30 dage før screening. Hvor det er muligt, bør patienterne forblive på stabile doser i hele den 96-ugers behandlingsperiode
  13. Behandling med β-interferoner, glatirameracetat, plasmaferese eller andre immunmodulerende terapier inden for 4 uger før baselinei

Sunde frivillige:

1. Manglende evne til at gennemføre en MR (kontraindikationer for MR omfatter, men er ikke begrænset til vægt ≥ 140 kg, pacemaker, cochleaimplantater, tilstedeværelse af fremmede stoffer i øjet, intrakranielle vaskulære clips, kirurgi inden for 6 uger efter indtræden i undersøgelsen, koronar stent implanteret inden for 8 uger før tidspunktet for den påtænkte MRI, kontraindikation for syregadoteric osv.)
2. Umulighed at gennemføre en PET-scanning: graviditet, nuklearmedicinsk bestråling i året forud for baselinebesøg til klinisk forskning
3. Kendt tilstedeværelse af eventuelle neurologiske lidelser
4. Graviditet eller amning
5. Manglende perifer venøs adgang
6. Betydelig, ukontrolleret sygdom, såsom kardiovaskulær (herunder hjertearytmi), lunge- (herunder obstruktiv lungesygdom), nyre-, lever-, endokrine eller gastrointestinale infektioner, neoplasiske eller enhver anden væsentlig sygdom, der kan forhindre patienten i at deltage i undersøgelsen
7. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 24 uger før baseline
8. TSPO polymorfi, der indikerer en lav affinitetsprofil.
9. Behandling med Flumitrazepam, triazolam, diazepam