Effekt av Ocrelizumab på hjernens medfødte immune mikroglialcelleaktivering i MS ved bruk av PET-MRI med 18F-DPA714 (INN-MS)

Inkluderingskriterier for alle MS-undergrupper:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. I stand til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
3. Trygderegistrering
4. Alder 18 - 60 år, inkludert
5. For kvinner i fertil alder: avtale om å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i minst 12 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

RMS

1. Ha en sikker diagnose av RMS, bekreftet i henhold til de reviderte McDonald 2010-kriteriene (Polman et al. 2011);
2. Fravær av historie med sekundær progressiv multippel sklerose (SPMS) eller historie med primær progressiv multippel sklerose (PPMS)
3. Har en aktiv sykdom: Aktivitet bestemt av kliniske tilbakefall og/eller MR-aktivitet (kontrastforsterkende lesjoner; nye eller utvetydig forstørrende T2-lesjoner vurderes minst årlig (Lublin et al. 2014))
4. Nevrologisk stabilitet i ≥30 dager før både screening og baseline
5. EDSS på 0,0 til 5,5, inklusive, ved screening
6. Har en lengde på sykdomsvarigheten, fra første symptom, på < 15 år
7. Har ikke mottatt mer enn førstelinjes injiserbare behandlinger (dvs. IFN-er og GA, mulige bytter innenfor denne klassen) + 1 annen behandling (f.eks. teriflunomid, DMF, fingolimod, natalizumab, ingen bytte tillatt i denne gruppen). Flere detaljer i avsnitt 6.1.1.2.1

8. Ha en suboptimal respons på sist mottatte DMT: en suboptimal respons er definert ved å ha minst én av følgende hendelser mens du er på en stabil dose av samme DMT i minst 6 måneder:

   1. Ett eller flere klinisk rapporterte tilbakefall(er)
   2. ELLER én eller flere T1 Gd-forsterkede lesjoner
   3. ELLER en eller flere nye og/eller forstørrende T2-lesjoner på MR
9. I tillegg, hos pasienter som får stabile doser av samme godkjente DMT i mer enn ett år, må minst én av hendelsene ovenfor ha oppstått i løpet av de siste 12 månedene av behandlingen med denne DMT.

RMS

1. Diagnose av SPMS i henhold til Lublin et al. 2014 kriterier
2. Tidligere historie med RRMS (Ha en sikker diagnose av RRMS, bekreftet i henhold til de reviderte McDonald 2010-kriteriene
3. Ha en aktiv sykdom i løpet av de to årene før studiestart: Aktivitet bestemt av kliniske tilbakefall og/eller MR-aktivitet (kontrastforsterkende lesjoner; nye eller utvetydig forstørrende T2-lesjoner vurdert minst årlig (Lublin et al. 2014))
4. Bevis på enhver funksjonshemmingsprogresjon som ikke er relatert til tilbakefall i løpet av 2-årsperioden før studiens baseline. Progresjon det siste året vil bli rapportert av behandlende lege og dokumentert ved hjelp av en sjekkliste for sykdomsprogresjonsvurderingssystem (se vedlegg 1)
5. Progresjon er definert som stadig økende objektivt dokumentert nevrologisk dysfunksjon/funksjonshemming uten entydig restitusjon (svingninger og stabilitetsfaser kan forekomme) (Lublin, 2014)
6. Fravær av historie med primær progressiv multippel sklerose eller progressiv residiverende multippel sklerose ved screening
7. EDSS ved screening ≤ 6,5 poeng
8. Poeng på ≥ 2,0 på skalaen Funksjonelle systemer (FS) for det pyramidale systemet som skyldes funn i nedre ekstremiteter
9. Sykdomsvarighet fra utbruddet av sekundære progressive MS-symptomer på mindre enn 10 år hvis baseline EDSS ≤5
10. Sykdomsvarighet fra utbruddet av sekundære progressive MS-symptomer på mindre enn 15 år hvis baseline EDSS >5
11. Har ikke fått mer enn førstelinjebehandlinger (enten injiserbare, dvs. IFN og GA, eller oral, enten teriflunomid og dimetylfumarat, mulige bytter innenfor denne gruppen) + 1 andrelinjebehandling (f.eks. fingolimod, natalizumab, ingen bytte tillatt i denne gruppen).

PPMS

1. Diagnose av PPMS i samsvar med de reviderte McDonald-kriteriene fra 2010:
2. Ett år med sykdomsprogresjon (retrospektivt eller prospektivt bestemt)

3. Pluss 2 av de 3 følgende kriteriene:

   1. Bevis for DIS i hjernen basert på ≥ 1 T2 lesjoner i minst 1 område som er karakteristisk for MS (periventrikulær, juxtacortical eller infratentorial)
   2. Bevis for DIS i ryggmargen basert på ≥ 2 T2 lesjoner i ledningen
   3. Positiv CSF (isoelektrisk fokuseringsbevis på oligoklonale bånd og/eller forhøyet IgG-indeks)
4. Fravær av historie med residiverende remitterende multippel sklerose, sekundær progressiv eller progressiv residiverende multippel sklerose ved screening
5. Bevis på enhver funksjonshemmingsprogresjon som ikke er relatert til tilbakefall i løpet av 2-årsperioden før studiens baseline. Progresjon i løpet av de siste 2 årene vil bli rapportert av behandlende lege og dokumentert ved hjelp av en sjekkliste for sykdomsprogresjonsvurderingssystem (se vedlegg 1)
6. EDSS ved screening mellom 2,0 og 6,5 poeng
7. Poeng på ≥ 2,0 på skalaen Funksjonelle systemer (FS) for det pyramidale systemet som skyldes funn i nedre ekstremiteter
8. Sykdomsvarighet fra debut av MS-symptomer på mindre enn 10 år hvis baseline EDSS ≤5
9. Sykdomsvarighet fra utbruddet av MS-symptomer på mindre enn 15 år hvis baseline EDSS >5

Friske frivillige (20 fag):

1. Signert skjema for informert samtykke
2. I stand til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
3. Trygderegistrering
4. Alder 18 - 60 år, inkludert

5. For kvinner i fertil alder: avtale om å bruke en akseptabel prevensjonsmetode i løpet av forskningsperioden og i minst 1 syklus etter PET-MRI.

   1. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).
   2. Følgende er akseptable prevensjonsmetoder: oral hormonell prevensjon med kun gestagen, der hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten, kondom for menn eller kvinner med eller uten sæddrepende middel, og hette, mellomgulv eller svamp med sæddrepende middel. En kombinasjon av mannlig kondom med hette, membran eller svamp med sæddrepende middel (dobbelbarrieremetoder) anses som akseptabelt
   3. Graviditetstester vil bli utført ved hvert studiebesøk for kvinner i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å fullføre en MR (kontraindikasjoner for MR inkluderer, men er ikke begrenset til vekt ≥ 140 kg, pacemaker, cochleaimplantater, tilstedeværelse av fremmedlegemer i øyet, intrakranielle vaskulære klips, kirurgi innen 6 uker etter inntreden i studien, koronar stent implantert innen 8 uker før tidspunktet for den tiltenkte MR, kontraindikasjon mot gadoterinsyre osv.).
2. Umulig å fullføre en PET-skanning: graviditet, nukleærmedisinsk bestråling i året før baseline-besøket for klinisk forskning og ett år etter slutten av deres deltakelse i studien, amming.

3. Kjent tilstedeværelse av andre nevrologiske lidelser, inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

   1. Anamnese med iskemiske cerebrovaskulære lidelser (f.eks. hjerneslag, forbigående iskemisk angrep) eller iskemi i ryggmargen
   2. Anamnese eller kjent tilstedeværelse av CNS eller ryggmargsvulst (f.eks. meningeom, gliom)
   3. Anamnese eller kjent tilstedeværelse av potensielle metabolske årsaker til myelopati (f.eks. ubehandlet vitamin B12-mangel)
   4. Anamnese eller kjent tilstedeværelse av smittsomme årsaker til myelopati (f.eks. syfilis, Lyme-sykdom, humant T-lymfotropt virus 1 (HTLV-1), herpes zoster myelopati)
   5. Anamnese med genetisk arvelig progressiv CNS-degenerativ lidelse (f.eks. arvelig paraparese; MELAS [mitokondriell myopati, encefalopati, laktacidose, slag]-syndrom)
   6. Neuromyelitt optica
   7. Anamnese eller kjent tilstedeværelse av systemiske autoimmune lidelser som potensielt kan forårsake progressiv nevrologisk sykdom (f.eks. lupus, anti-fosfolipid antistoffsyndrom, Sjogrens syndrom, Behçets sykdom)
   8. Historie eller kjent tilstedeværelse av sarkoidose
   9. Anamnese med alvorlige, klinisk signifikante hjerne- eller ryggmargstraumer (f.eks. cerebral kontusjon, ryggmargskompresjon) - Generell helse:

1. Graviditet eller amming 2. Enhver samtidig sykdom som kan kreve kronisk behandling med systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler i løpet av studien 3. Anamnese eller aktiv primær eller sekundær immunsvikt 4. Mangel på perifer venøs tilgang 5. Signifikant, ukontrollert sykdom , slik som kardiovaskulær (inkludert hjertearytmi), lunge (inkludert obstruktiv lungesykdom), nyre-, lever-, endokrine eller gastrointestinale eller annen signifikant sykdom som kan hindre pasienten fra å delta i studien 6. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer 7. Kongestiv hjertesvikt (funksjonell alvorlighetsgrad i New York Heart Association [NYHA] III eller IV) 8. Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell infeksjon eller annen infeksjon [inkludert tuberkulose [TB] eller atypisk mykobakteriell sykdom (men unntatt soppinfeksjon i neglesenger)] eller enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med i.v. antibiotika innen 4 uker før baseline-besøket eller orale antibiotika innen 2 uker før baseline-besøket; Merk: Aktive infeksjoner bør behandles og kontrolleres effektivt før mulig inkludering i studien 9. Anamnese eller kjent tilstedeværelse av tilbakevendende eller kronisk infeksjon 10. Anamnese med malignitet, inkludert solide svulster og hematologiske maligniteter, unntatt basalcellekarsinom, in situ plateepitelkarsinom i huden og in situ karsinom i livmorhalsen som tidligere er fullstendig utskåret med dokumenterte, klare marginer 11. Anamnese med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 24 uker før baseline 12. Anamnese eller laboratoriebevis på koagulasjonsforstyrrelser 13. Historie med store opportunistiske infeksjoner (dvs. kryptokokkose, Pneumocystis pneumoni, progressiv multifokal leukoencefalopati [PML]) 14. Historie med tilbakevendende aspirasjonspneumoni som krever antibiotikabehandling 15. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene (natriumacetattrihydrat, iseddik, trehalosedihydrat, polysorbat 20, vann til injeksjon)

• Laboratoriefunn:

  1. TSPO polymorfisme som indikerer en lav affinitetsprofil.
  2. Positivt serum β humant koriongonadotropin (hCG) målt ved screening og før hver PET-skanningsprosedyre
  3. Positive screeningtester for hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt, eller positivt hepatitt B kjerneantistoff [totalt HBcAb] bekreftet av en positiv viral DNA-polymerasekjedereaksjon [PCR]) eller hepatitt C (HepCAb)
  4. Antall lymfocytter under nedre normalgrense (LLN)
  5. Antall CD4
  6. Absolutt nøytrofiltall

• Medisiner:

  1. Mottak av levende vaksine eller svekket levende vaksine innen 6 uker før baseline-besøket. I sjeldne tilfeller når pasienten trenger vaksinasjon med en levende vaksine, kan screeningsperioden forlenges, men kan ikke overstige 8 uker
  2. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 24 uker etter screening eller fem halveringstider av undersøkelseslegemidlet (det som er lengst) eller behandling med noen eksperimentelle prosedyrer for MS (f.eks. behandling for kronisk cerebrospinal venøs insuffisiens)
  3. Behandling med Flumitrazepam, triazolam, diazepam

• Behandling av multippel sklerose:

  1. Tidligere behandling med B-cellemålrettede terapier (dvs. rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab eller ofatumumab)
  2. Systemisk kortikosteroidbehandling innen 4 uker før screeningii
  3. Behandling med IV immunglobulin (Ig) innen 12 uker før baseline
  4. Enhver tidligere behandling med alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4, total kroppsbestråling eller benmargstransplantasjon
  5. Eventuell tidligere behandling med biotin den siste måneden før screening
  6. Tidligere behandling med mitoksantron, ciklosporin eller kladribin de siste 96 ukene
  7. Tidligere behandling med azatioprin, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil, metotreksat eller laquinimod de siste 24 ukene

  8. Tidligere behandling med teriflunomid, med mindre en akselerert eliminasjonsprosedyre er implementert før screeningbesøk. Akselerert eliminasjonsprosedyre etter avsluttet behandling med teriflunomid:

     1. kolestyramin 8g administreres 3 ganger daglig i en periode på 11 dager, eller kolestyramin 4g tre ganger daglig kan brukes, hvis kolestyramin 8g tre ganger daglig ikke tolereres godt,
     2. alternativt administreres 50 g aktivt kullkull hver 12. time i en periode på 11 dager
  9. Tidligere behandling med natalizumab de siste 12 ukene
  10. Tidligere behandling med fingolimod eller dimetylfumarat dersom lymfocytttallet ved baseline er under nedre normalitetsgrense (LLN). Bortsett fra antallet lymfocytter innenfor normale områder, vil det være nødvendig med 12 uker med en utvaskingsperiode med fingolimod eller dimetylfumarat før oppstart av administrering av ocrelizumab
  11. Historie med tilbakevendende aspirasjonspneumoni som krever antibiotikabehandling
  12. Behandling med fampridin/dalfamipridin (Fampyra®)/Ampyra®) med mindre på stabil dose i ≥ 30 dager før screening. Der det er mulig, bør pasientene forbli på stabile doser gjennom hele behandlingsperioden på 96 uker
  13. Behandling med β-interferoner, glatirameracetat, plasmaferese eller andre immunmodulerende terapier innen 4 uker før baselinei

Friske frivillige:

1. Manglende evne til å fullføre en MR (kontraindikasjoner for MR inkluderer, men er ikke begrenset til vekt ≥ 140 kg, pacemaker, cochleaimplantater, tilstedeværelse av fremmedlegemer i øyet, intrakranielle vaskulære klips, kirurgi innen 6 uker etter inntreden i studien, koronar stent implantert innen 8 uker før tidspunktet for den tiltenkte MR, kontraindikasjon mot syregadoteric etc.)
2. Umulig å fullføre en PET-skanning: graviditet, nukleærmedisinsk bestråling i året før baseline-besøk for klinisk forskning
3. Kjent tilstedeværelse av nevrologiske lidelser
4. Graviditet eller amming
5. Mangel på perifer venøs tilgang
6. Betydelig, ukontrollert sykdom, slik som kardiovaskulær (inkludert hjertearytmi), lungesykdom (inkludert obstruktiv lungesykdom), nyre-, lever-, endokrine eller gastrointestinale infeksjoner, neoplasiske eller andre signifikante sykdommer som kan hindre pasienten fra å delta i studien
7. Anamnese med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 24 uker før baseline
8. TSPO polymorfisme som indikerer en lav affinitetsprofil.
9. Behandling med Flumitrazepam, triazolam, diazepam