Efeito do Ocrelizumabe na Ativação das Células Microgliais Imunes Inatas do Cérebro na EM Usando PET-MRI com 18F-DPA714 (INN-MS)

Critérios de inclusão para todos os subgrupos de EM:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
3. inscrição na previdência social
4. Idade 18 - 60 anos, inclusive
5. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em usar um método anticoncepcional aceitável durante o período de tratamento e por pelo menos 12 meses após a última dose do medicamento do estudo.

RMS

1. Ter um diagnóstico definitivo de RMS, confirmado de acordo com os critérios revisados ​​de McDonald 2010 (Polman et al. 2011);
2. Ausência de história de Esclerose Múltipla Progressiva Secundária (EMSP) ou história de Esclerose Múltipla Progressiva Primária (EMPP)
3. Tem uma doença ativa: Atividade determinada por recidivas clínicas e/ou atividade de ressonância magnética (lesões que realçam o contraste; lesões T2 novas ou inequivocamente aumentadas avaliadas pelo menos anualmente (Lublin et al. 2014))
4. Estabilidade neurológica por ≥30 dias antes da triagem e da linha de base
5. EDSS de 0,0 a 5,5, inclusive, na triagem
6. Ter um tempo de duração da doença, desde o primeiro sintoma, < 15 anos
7. Não receberam mais do que tratamentos injetáveis ​​de primeira linha (ou seja, IFNs e GA, trocas possíveis dentro desta classe) + 1 outro tratamento (ex. teriflunomida, DMF, fingolimod, natalizumab, nenhuma mudança permitida neste grupo). Mais detalhes na seção 6.1.1.2.1

8. Ter uma resposta abaixo do ideal ao último DMT recebido: uma resposta abaixo do ideal é definida por ter pelo menos um dos seguintes eventos enquanto estiver em uma dose estável do mesmo DMT por pelo menos 6 meses:

   1. Uma ou mais recidivas relatadas clinicamente
   2. OU uma ou mais lesões com realce de Gd em T1
   3. OU uma ou mais lesões T2 novas e/ou ampliadas na RM
9. Além disso, em pacientes recebendo doses estáveis ​​do mesmo DMT aprovado por mais de um ano, pelo menos um dos eventos acima deve ter ocorrido nos últimos 12 meses de tratamento com este DMT.

RMS

1. Diagnóstico de EMSP de acordo com Lublin et al. critérios de 2014
2. História prévia de EMRR (Ter um diagnóstico definitivo de EMRR, confirmado de acordo com os critérios revisados ​​de McDonald 2010
3. Ter uma doença ativa durante os dois anos anteriores à entrada no estudo: Atividade determinada por recaídas clínicas e/ou atividade de ressonância magnética (lesões que realçam o contraste; lesões T2 novas ou inequivocamente aumentadas avaliadas pelo menos anualmente (Lublin et al. 2014))
4. Evidência de qualquer progressão de incapacidade não relacionada à recaída no período de 2 anos antes da linha de base do estudo. A progressão no último ano será relatada pelo médico assistente e documentada usando uma lista de verificação do sistema de classificação de progressão da doença (consulte o Apêndice 1)
5. A progressão é definida como um aumento constante da disfunção/incapacidade neurológica objetivamente documentada sem recuperação inequívoca (podem ocorrer flutuações e fases de estabilidade) (Lublin, 2014)
6. Ausência de história de Esclerose Múltipla Progressiva Primária ou Esclerose Múltipla Progressiva Recidivante na triagem
7. EDSS na triagem ≤ 6,5 pontos
8. Pontuação ≥ 2,0 na escala de Sistemas Funcionais (SF) para o sistema piramidal devido a achados nas extremidades inferiores
9. Duração da doença desde o início dos sintomas de EM Secundária Progressiva de menos de 10 anos se EDSS basal ≤5
10. Duração da doença desde o início dos sintomas de EM Secundária Progressiva de menos de 15 anos se EDSS basal >5
11. Não receberam mais do que tratamentos de primeira linha (injetáveis, ou seja, IFNs e GA, ou oral, teriflunomida e fumarato de dimetila, possíveis trocas dentro deste grupo) + 1 tratamento de segunda linha (por exemplo, fingolimod, natalizumabe, nenhuma troca permitida dentro deste grupo).

PPMS

1. Diagnóstico de PPMS de acordo com os critérios revisados ​​de McDonald de 2010:
2. Um ano de progressão da doença (determinada retrospectivamente ou prospectivamente)

3. Mais 2 dos 3 seguintes critérios:

   1. Evidência de DIS no cérebro com base em ≥ 1 lesão T2 em pelo menos 1 área característica de EM (periventricular, justacortical ou infratentorial)
   2. Evidência de DIS na medula espinhal com base em ≥ 2 lesões T2 na medula
   3. LCR positivo (evidência de foco isoelétrico de bandas oligoclonais e/ou índice de IgG elevado)
4. Ausência de história de Esclerose Múltipla Remitente Recorrente, Secundária Progressiva ou Esclerose Múltipla Recidivante Progressiva na triagem
5. Evidência de qualquer progressão de incapacidade não relacionada à recaída no período de 2 anos antes da linha de base do estudo. A progressão nos últimos 2 anos será relatada pelo médico assistente e documentada usando uma lista de verificação do sistema de classificação da progressão da doença (consulte o Apêndice 1)
6. EDSS na triagem entre 2,0 e 6,5 pontos
7. Pontuação ≥ 2,0 na escala de Sistemas Funcionais (SF) para o sistema piramidal devido a achados nas extremidades inferiores
8. Duração da doença desde o início dos sintomas da EM de menos de 10 anos se EDSS basal ≤5
9. Duração da doença desde o início dos sintomas da EM de menos de 15 anos se EDSS basal >5

Voluntários saudáveis ​​(20 indivíduos):

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
3. inscrição na previdência social
4. Idade 18 - 60 anos, inclusive

5. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em usar um método anticoncepcional aceitável durante o período da pesquisa e por pelo menos 1 ciclo após o PET-MRI.

   1. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).
   2. Os seguintes são métodos contraceptivos aceitáveis: contracepção hormonal oral apenas com progestágeno, onde a inibição da ovulação não é o principal modo de ação, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida e capuz, diafragma ou esponja com espermicida. Uma combinação de preservativo masculino com tampa, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de barreira dupla) é considerada aceitável
   3. Testes de gravidez serão realizados em cada visita do estudo para mulheres com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de concluir uma ressonância magnética (as contraindicações para ressonância magnética incluem, entre outras, peso ≥ 140 kg, marca-passo, implantes cocleares, presença de substâncias estranhas no olho, clipes vasculares intracranianos, cirurgia dentro de 6 semanas após a entrada no estudo, implante de stent coronário dentro de 8 semanas antes do momento da ressonância magnética pretendida, contra-indicação ao ácido gadotérico, etc.).
2. Impossibilidade de realização de PET scan: gravidez, irradiação de medicina nuclear no ano anterior à visita inicial para pesquisa clínica e um ano após o término de sua participação no estudo, lactação.

3. Presença conhecida de outros distúrbios neurológicos, incluindo, entre outros, os seguintes:

   1. História de distúrbios cerebrovasculares isquêmicos (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório) ou isquemia da medula espinhal
   2. História ou presença conhecida de tumor do SNC ou da medula espinhal (por exemplo, meningioma, glioma)
   3. História ou presença conhecida de possíveis causas metabólicas de mielopatia (por exemplo, deficiência de vitamina B12 não tratada)
   4. História ou presença conhecida de causas infecciosas de mielopatia (por exemplo, sífilis, doença de Lyme, vírus T-linfotrópico humano 1 (HTLV-1), mielopatia por herpes zoster)
   5. História de distúrbio degenerativo progressivo do SNC herdado geneticamente (por exemplo, paraparesia hereditária; síndrome MELAS [miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica, acidente vascular cerebral])
   6. Neuromielite óptica
   7. História ou presença conhecida de distúrbios autoimunes sistêmicos potencialmente causadores de doença neurológica progressiva (por exemplo, lúpus, síndrome do anticorpo antifosfolípide, síndrome de Sjögren, doença de Behçet)
   8. História ou presença conhecida de sarcoidose
   9. História de trauma cerebral ou da medula espinhal grave e clinicamente significativo (por exemplo, contusão cerebral, compressão da medula espinhal) - Saúde geral:

1. Gravidez ou lactação 2. Qualquer doença concomitante que possa requerer tratamento crônico com corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras durante o estudo 3. Histórico ou imunodeficiência primária ou secundária atualmente ativa 4. Falta de acesso venoso periférico 5. Doença significativa e não controlada , como cardiovascular (incluindo arritmia cardíaca), pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva), renal, hepática, endócrina ou gastrointestinal ou qualquer outra doença significativa que possa impedir o paciente de participar do estudo 6. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos 7. Insuficiência cardíaca congestiva (gravidade funcional III ou IV da New York Heart Association [NYHA]) 8. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ou outra infecção ativa conhecida [incluindo tuberculose [TB] ou doença micobacteriana atípica (mas excluindo infecção fúngica dos leitos ungueais)] ou qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com administração i.v. antibióticos dentro de 4 semanas antes da visita inicial ou antibióticos orais dentro de 2 semanas antes da visita inicial; Nota: Infecções ativas devem ser tratadas e efetivamente controladas antes de uma possível inclusão no estudo 9. História ou presença conhecida de infecção recorrente ou crônica 10. História de malignidade, incluindo tumores sólidos e malignidades hematológicas, exceto carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular in situ da pele e carcinoma in situ do colo do útero que foram completamente excisados ​​anteriormente com margens claras e documentadas 11. História de abuso de álcool ou drogas dentro de 24 semanas antes da linha de base 12. História ou evidência laboratorial de distúrbios de coagulação 13. Histórico de infecções oportunistas importantes (ou seja, criptococose, pneumonia por Pneumocystis, leucoencefalopatia multifocal progressiva [LMP]) 14. História de pneumonia por aspiração recorrente com necessidade de antibioticoterapia 15. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (Acetato de Sódio Trihidratado, Ácido Acético Glacial, Trealose Dihidratada, Polissorbato 20, Água para Injetáveis)

• Achados laboratoriais:

  1. Polimorfismo TSPO indicando um perfil de baixa afinidade.
  2. Gonadotrofina coriônica humana β sérica positiva (hCG) medida na triagem e antes de cada procedimento de PET-Scan
  3. Testes de triagem positivos para hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo, ou anticorpo nuclear da hepatite B positivo [HBcAb total] confirmado por reação em cadeia da polimerase do DNA viral positiva [PCR]) ou hepatite C (HepCAb)
  4. Contagem de linfócitos abaixo do limite inferior do normal (LLN)
  5. contagem de CD4
  6. Contagem absoluta de neutrófilos

• Medicamentos:

  1. Recebimento de uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 6 semanas antes da visita inicial. Em casos raros, quando o paciente requer vacinação com uma vacina viva, o período de triagem pode ser estendido, mas não pode exceder 8 semanas
  2. Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 24 semanas após a triagem ou cinco meias-vidas do medicamento experimental (o que for mais longo) ou tratamento com qualquer procedimento experimental para EM (por exemplo, tratamento para insuficiência venosa cerebrospinal crônica)
  3. Tratamento com Flumitrazepam, triazolam, diazepam

• Tratamento da Esclerose Múltipla:

  1. Tratamento anterior com terapias direcionadas para células B (ou seja, rituximabe, ocrelizumabe, atacicept, belimumabe ou ofatumumabe)
  2. Corticoterapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da triagemii
  3. Tratamento com imunoglobulina IV (Ig) dentro de 12 semanas antes da linha de base
  4. Qualquer tratamento anterior com alentuzumabe, daclizumabe, anti-CD4, irradiação corporal total ou transplante de medula óssea
  5. Qualquer tratamento anterior com biotina no último mês antes da triagem
  6. Tratamento anterior com mitoxantrona, ciclosporina ou cladribina nas últimas 96 semanas
  7. Tratamento anterior com azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato de mofetil, metotrexato ou laquinimod nas últimas 24 semanas

  8. Tratamento prévio com teriflunomida, a menos que seja implementado um procedimento de eliminação acelerada antes da visita de triagem. Procedimento de eliminação acelerada após interrupção do tratamento com teriflunomida:

     1. colestiramina 8g é administrada 3 vezes ao dia por um período de 11 dias, ou colestiramina 4g três vezes ao dia pode ser usada, se colestiramina 8g três vezes ao dia não for bem tolerada,
     2. alternativamente, 50g de carvão ativado em pó são administrados a cada 12 horas por um período de 11 dias
  9. Tratamento anterior com natalizumabe nas últimas 12 semanas
  10. Tratamento prévio com fingolimode ou fumarato de dimetila se na linha de base a contagem de linfócitos estiver abaixo do limite inferior de normalidade (LLN). Além da contagem de linfócitos dentro dos limites normais, seriam necessárias 12 semanas de um período de washout de fingolimode ou dimetilfumarato antes do início da administração de ocrelizumabe
  11. História de pneumonia por aspiração recorrente que requer antibioticoterapia
  12. Tratamento com fampridina/dalfamipridina (Fampyra®)/Ampyra®), a menos que em dose estável por ≥ 30 dias antes da triagem. Sempre que possível, os pacientes devem permanecer em doses estáveis ​​durante o período de tratamento de 96 semanas
  13. Tratamento com interferons β, acetato de glatiramer, plasmaférese ou outras terapias imunomoduladoras dentro de 4 semanas antes da linha de basei

Voluntários saudáveis:

1. Incapacidade de concluir uma ressonância magnética (as contraindicações para ressonância magnética incluem, entre outras, peso ≥ 140 kg, marca-passo, implantes cocleares, presença de substâncias estranhas no olho, clipes vasculares intracranianos, cirurgia dentro de 6 semanas após a entrada no estudo, implante de stent coronário dentro de 8 semanas antes do momento da ressonância magnética pretendida, contra-indicação para ácido gadotérico etc.)
2. Impossibilidade de completar um PET scan: gravidez, irradiação de medicina nuclear no ano anterior à visita inicial para pesquisa clínica
3. Presença conhecida de quaisquer distúrbios neurológicos
4. Gravidez ou lactação
5. Falta de acesso venoso periférico
6. Doença significativa e não controlada, como cardiovascular (incluindo arritmia cardíaca), pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva), renal, hepática, endócrina ou gastrointestinal infecciosa, neoplásica ou qualquer outra doença significativa que possa impedir o paciente de participar do estudo
7. História de abuso de álcool ou drogas dentro de 24 semanas antes da linha de base
8. Polimorfismo TSPO indicando um perfil de baixa afinidade.
9. Tratamento com Flumitrazepam, triazolam, diazepam