Влияние окрелизумаба на активацию клеток врожденной иммунной микроглии головного мозга при РС с использованием ПЭТ-МРТ с 18F-DPA714 (INN-MS)

Критерии включения для всех подгрупп РС:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
3. Регистрация социального обеспечения
4. Возраст от 18 до 60 лет включительно
5. Для женщин детородного возраста: согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью в течение периода лечения и в течение не менее 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

среднеквадратичное значение

1. Иметь определенный диагноз РРС, подтвержденный в соответствии с пересмотренными критериями McDonald 2010 (Polman et al. 2011);
2. Отсутствие в анамнезе вторичного прогрессирующего рассеянного склероза (ВПРС) или первично-прогрессирующего рассеянного склероза (ППРС) в анамнезе.
3. Имеют активное заболевание: активность, определяемая клиническими рецидивами и/или активностью МРТ (контрастные очаги; новые или однозначно увеличивающиеся очаги T2, оцениваемые не реже одного раза в год (Lublin et al. 2014))
4. Неврологическая стабильность в течение ≥30 дней как до скрининга, так и до исходного уровня
5. EDSS от 0,0 до 5,5 включительно при скрининге
6. Иметь продолжительность заболевания от первого симптома < 15 лет
7. Получили не более чем инъекционное лечение первой линии (т. интерфероны и ГА, возможные переходы в пределах этого класса) + 1 другое лечение (например, терифлуномид, ДМФА, финголимод, натализумаб, переход в эту группу не допускается). Подробнее см. в разделе 6.1.1.2.1.

8. Иметь субоптимальный ответ на последний полученный ДМТ: субоптимальный ответ определяется наличием по крайней мере одного из следующих событий при приеме стабильной дозы одного и того же ДМТ в течение как минимум 6 месяцев:

   1. Один или несколько клинически зарегистрированных рецидивов
   2. ИЛИ одно или несколько поражений T1, усиленных Gd
   3. ИЛИ одно или несколько новых и/или увеличивающихся очагов Т2 на МРТ
9. Кроме того, у пациентов, получающих стабильные дозы одного и того же одобренного ДМТ в течение более года, по крайней мере одно из вышеперечисленных явлений должно было произойти в течение последних 12 месяцев лечения этим ДМТ.

среднеквадратичное значение

1. Диагностика ВПРС по Lublin et al. критерии 2014 г.
2. Предыдущая история RRMS (иметь определенный диагноз RRMS, подтвержденный в соответствии с пересмотренными критериями McDonald 2010 г.)
3. Иметь активное заболевание в течение двух лет, предшествующих включению в исследование: активность, определяемая клиническими рецидивами и/или активностью МРТ (контрастные очаги; новые или однозначно увеличивающиеся очаги T2, оцениваемые не реже одного раза в год (Lublin et al. 2014))
4. Доказательства любого прогрессирования инвалидности, не связанного с рецидивом, в течение 2-летнего периода до исходного уровня исследования. Прогрессирование за последний год будет сообщено лечащим врачом и задокументировано с использованием контрольного списка системы оценки прогрессирования заболевания (см. Приложение 1).
5. Прогрессирование определяется как неуклонно нарастающая объективно документированная неврологическая дисфункция/инвалидность без однозначного выздоровления (могут наблюдаться колебания и фазы стабильности) (Люблин, 2014).
6. Отсутствие в анамнезе первично-прогрессирующего рассеянного склероза или прогрессирующего рецидивирующего рассеянного склероза при скрининге
7. EDSS при скрининге ≤ 6,5 баллов
8. Оценка ≥ 2,0 по шкале функциональных систем (FS) для пирамидной системы, что связано с находками нижних конечностей
9. Длительность заболевания от начала симптомов вторично-прогрессирующего рассеянного склероза менее 10 лет, если исходный уровень EDSS ≤5
10. Длительность заболевания от начала симптомов вторично-прогрессирующего рассеянного склероза менее 15 лет, если исходный уровень EDSS >5
11. Получили лечение не более чем первой линии (либо инъекционное, т.е. ИФН и ГА или перорально, либо терифлуномид, либо диметилфумарат, возможные переходы в этой группе) + 1 терапия второго ряда (например, финголимод, натализумаб, в этой группе переход не допускается).

ППМС

1. Диагностика PPMS в соответствии с пересмотренными критериями McDonald 2010 года:
2. Один год прогрессирования заболевания (ретроспективно или проспективно)

3. Плюс 2 из 3 следующих критериев:

   1. Доказательства DIS в головном мозге на основании ≥ 1 поражения T2 по крайней мере в 1 области, характерной для РС (перивентрикулярной, юкстакортикальной или инфратенториальной)
   2. Доказательства DIS в спинном мозге на основании ≥ 2 поражений T2 в спинном мозге
   3. Положительный результат ЦСЖ (при изоэлектрофокусировке обнаружены олигоклональные полосы и/или повышенный индекс IgG)
4. Отсутствие истории рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, вторично-прогрессирующего или прогрессирующего рецидивирующего рассеянного склероза при скрининге
5. Доказательства любого прогрессирования инвалидности, не связанного с рецидивом, в течение 2-летнего периода до исходного уровня исследования. Прогрессирование за последние 2 года будет сообщено лечащим врачом и задокументировано с использованием контрольного списка системы оценки прогрессирования заболевания (см. Приложение 1).
6. EDSS при скрининге от 2,0 до 6,5 баллов
7. Оценка ≥ 2,0 по шкале функциональных систем (FS) для пирамидной системы, что связано с находками нижних конечностей
8. Длительность заболевания от появления симптомов РС менее 10 лет, если исходный уровень EDSS ≤5
9. Длительность заболевания от появления симптомов РС менее 15 лет, если исходный уровень EDSS >5

Здоровые добровольцы (20 человек):

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
3. Регистрация социального обеспечения
4. Возраст от 18 до 60 лет включительно

5. Для женщин детородного возраста: согласие на использование приемлемого метода контрацепции в течение периода исследования и как минимум в течение 1 цикла после ПЭТ-МРТ.

   1. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).
   2. К приемлемым методам контрацепции относятся следующие: пероральная гормональная контрацепция, содержащая только прогестагены, где ингибирование овуляции не является основным механизмом действия, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него, колпачок, диафрагма или губка со спермицидом. Комбинация мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом (методы двойного барьера) считается приемлемой.
   3. Тесты на беременность будут проводиться во время каждого исследовательского визита для женщин детородного возраста.

Критерий исключения:

1. Невозможность пройти МРТ (противопоказания для МРТ включают, помимо прочего, вес ≥ 140 кг, кардиостимулятор, кохлеарные имплантаты, наличие инородных тел в глазу, внутричерепные сосудистые клипсы, хирургическое вмешательство в течение 6 недель после включения в исследование, имплантированный коронарный стент) в течение 8 недель до времени предполагаемой МРТ, противопоказания к гадотеровой кислоте и др.).
2. Невозможность выполнения ПЭТ: беременность, облучение ядерной медициной в год, предшествующий исходному посещению для клинического исследования и через год после окончания участия в исследовании, период лактации.

3. Известное наличие других неврологических расстройств, включая, помимо прочего, следующее:

   1. История ишемических нарушений мозгового кровообращения (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака) или ишемии спинного мозга
   2. Наличие в анамнезе или известное наличие опухоли ЦНС или спинного мозга (например, менингиомы, глиомы)
   3. История или известное наличие потенциальных метаболических причин миелопатии (например, невылеченный дефицит витамина B12)
   4. История или известное наличие инфекционных причин миелопатии (например, сифилис, болезнь Лайма, человеческий Т-лимфотропный вирус 1 (HTLV-1), миелопатия опоясывающего герпеса)
   5. История наследственного прогрессирующего дегенеративного заболевания ЦНС (например, наследственный парапарез, синдром MELAS [митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактоацидоз, инсульт])
   6. Оптический нейромиелит
   7. История или известное наличие системных аутоиммунных заболеваний, потенциально вызывающих прогрессирующее неврологическое заболевание (например, волчанка, синдром антифосфолипидных антител, синдром Шегрена, болезнь Бехчета)
   8. История или известное наличие саркоидоза
   9. Тяжелая, клинически значимая травма головного или спинного мозга в анамнезе (например, ушиб головного мозга, компрессия спинного мозга) - Общее состояние здоровья:

1. Беременность или лактация 2. Любое сопутствующее заболевание, которое может потребовать хронического лечения системными кортикостероидами или иммунодепрессантами в течение исследования 3. Анамнез или текущий активный первичный или вторичный иммунодефицит 4. Отсутствие доступа к периферическим венам 5. Значительное неконтролируемое заболевание , такие как сердечно-сосудистые (включая сердечную аритмию), легочные (включая обструктивную болезнь легких), почечные, печеночные, эндокринные или желудочно-кишечные или любые другие серьезные заболевания, которые могут помешать пациенту участвовать в исследовании 6. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе 7. Застойная сердечная недостаточность (класс функциональной степени тяжести III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) 8. Известные активные бактериальные, вирусные, грибковые, микобактериальные инфекции или другие инфекции [включая туберкулез [ТБ] или атипичное микобактериальное заболевание (но исключая грибковую инфекцию ногтевых лож)] или любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или внутривенного лечения. антибиотики в течение 4 недель до исходного визита или пероральные антибиотики в течение 2 недель до исходного визита; Примечание. Активные инфекции следует лечить и эффективно контролировать до возможного включения в исследование 9. История или известное наличие рецидивирующей или хронической инфекции 10. Злокачественные новообразования в анамнезе, включая солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования, за исключением базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи in situ и рака шейки матки in situ, которые ранее были полностью иссечены с задокументированными четкими краями 11. Злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе в течение 24 недель до исходного уровня 12. Анамнез или лабораторные данные о нарушениях свертывания крови 13. История основных оппортунистических инфекций (т. криптококкоз, пневмоцистная пневмония, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия [ПМЛ]) 14. Рецидивирующая аспирационная пневмония в анамнезе, требующая антибактериальной терапии 15. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (тригидрат ацетата натрия, ледяная уксусная кислота, дигидрат трегалозы, полисорбат 20, вода для инъекций)

• Лабораторные данные:

  1. Полиморфизм TSPO указывает на низкий профиль аффинности.
  2. Положительный уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови, измеренный при скрининге и перед каждой процедурой ПЭТ-сканирования
  3. Положительные скрининг-тесты на гепатит В (положительный результат на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] или положительный результат на основные антитела к гепатиту В [общее количество HBcAb], подтвержденный положительной вирусной ДНК-полимеразной цепной реакцией [ПЦР]) или гепатит С (HepCAb)
  4. Количество лимфоцитов ниже нижней границы нормы (LLN)
  5. количество CD4
  6. Абсолютное количество нейтрофилов

• Лекарства:

  1. Получение живой вакцины или аттенуированной живой вакцины в течение 6 недель до исходного визита. В редких случаях, когда пациенту требуется вакцинация живой вакциной, период скрининга может быть продлен, но не может превышать 8 недель.
  2. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 24 недель после скрининга или пяти периодов полувыведения исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) или лечение любыми экспериментальными процедурами по поводу рассеянного склероза (например, лечение хронической цереброспинальной венозной недостаточности)
  3. Лечение флумитразепамом, триазоламом, диазепамом

• Лечение рассеянного склероза:

  1. Предшествующее лечение таргетной терапией В-клеток (например, ритуксимабом, окрелизумабом, атацицептом, белимумабом или офатумумабом)
  2. Системная кортикостероидная терапия в течение 4 недель до скринингаii
  3. Лечение внутривенным иммуноглобулином (Ig) в течение 12 недель до исходного уровня
  4. Любое предшествующее лечение алемтузумабом, даклизумабом, анти-CD4, тотальное облучение тела или трансплантация костного мозга
  5. Любое предыдущее лечение биотином в течение последнего месяца перед скринингом
  6. Предшествующее лечение митоксантроном, циклоспорином или кладрибином в течение последних 96 недель.
  7. Предшествующее лечение азатиоприном, циклофосфамидом, микофенолата мофетилом, метотрексатом или лаквинимодом в течение последних 24 недель

  8. Предшествующее лечение терифлуномидом, если перед визитом для скрининга не проводится процедура ускоренной элиминации. Процедура ускоренной элиминации после прекращения лечения терифлуномидом:

     1. холестирамин 8 г назначают 3 раза в день в течение 11 дней, или можно использовать холестирамин 4 г 3 раза в день, если холестирамин 8 г 3 раза в день плохо переносится,
     2. альтернативно, 50 г активированного порошкообразного угля вводят каждые 12 часов в течение 11 дней.
  9. Предшествующее лечение натализумабом в течение последних 12 недель
  10. Предшествующее лечение финголимодом или диметилфумаратом, если исходное количество лимфоцитов ниже нижнего предела нормы (LLN). Помимо количества лимфоцитов в пределах нормы, перед началом введения окрелизумаба потребуется 12-недельный период вымывания финголимода или диметилфумарата.
  11. Рецидивирующая аспирационная пневмония в анамнезе, требующая антибактериальной терапии.
  12. Лечение фампридином/далфамипридином (Фампира®)/Ампира®), за исключением случаев приема стабильной дозы в течение ≥ 30 дней до скрининга. По возможности пациенты должны оставаться на стабильных дозах в течение 96-недельного периода лечения.
  13. Лечение β-интерферонами, глатирамера ацетатом, плазмаферезом или другой иммуномодулирующей терапией в течение 4 недель до исходного уровня.

Здоровые добровольцы:

1. Невозможность пройти МРТ (противопоказания для МРТ включают, помимо прочего, вес ≥ 140 кг, кардиостимулятор, кохлеарные имплантаты, наличие инородных тел в глазу, внутричерепные сосудистые клипсы, хирургическое вмешательство в течение 6 недель после включения в исследование, имплантированный коронарный стент) в течение 8 недель до времени предполагаемой МРТ, противопоказания к кислоте гадотеровой и др.)
2. Невозможность пройти ПЭТ: беременность, облучение ядерной медициной в течение года, предшествующего исходному посещению для клинического исследования
3. Известное наличие каких-либо неврологических расстройств
4. Беременность или лактация
5. Отсутствие периферического венозного доступа
6. Значительное неконтролируемое заболевание, такое как сердечно-сосудистое (включая сердечную аритмию), легочное (включая обструктивное заболевание легких), почечное, печеночное, эндокринное или желудочно-кишечное инфекционное, неопластическое или любое другое серьезное заболевание, которое может помешать пациенту участвовать в исследовании.
7. История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 24 недель до исходного уровня
8. Полиморфизм TSPO указывает на низкий профиль аффинности.
9. Лечение флумитразепамом, триазоламом, диазепамом