Effect van Ocrelizumab op activering van aangeboren immuunmicrogliacellen in MS bij gebruik van PET-MRI met 18F-DPA714 (INN-MS)

Inclusiecriteria voor alle MS-subgroepen:

1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. In staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
3. Inschrijving sociale zekerheid
4. Leeftijd 18 - 60 jaar, inclusief
5. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

RMS

1. Een definitieve diagnose van RMS hebben, bevestigd volgens de herziene criteria van McDonald 2010 (Polman et al. 2011);
2. Afwezigheid van voorgeschiedenis van secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) of voorgeschiedenis van primair progressieve multiple sclerose (PPMS)
3. Een actieve ziekte hebben: Activiteit bepaald door klinische recidieven en/of MRI-activiteit (contrastversterkende laesies; nieuwe of duidelijk groter wordende T2-laesies worden minstens jaarlijks beoordeeld (Lublin et al. 2014))
4. Neurologische stabiliteit gedurende ≥30 dagen voorafgaand aan zowel screening als baseline
5. EDSS van 0,0 tot en met 5,5 bij screening
6. Een ziekteduur hebben, vanaf het eerste symptoom, van < 15 jaar
7. Niet meer dan eerstelijns injecteerbare behandelingen hebben gekregen (d.w.z. IFN's en GA, mogelijke schakelaars binnen deze klasse) + 1 andere behandeling (bijv. teriflunomide, DMF, fingolimod, natalizumab, binnen deze groep is overstappen niet toegestaan). Meer details in paragraaf 6.1.1.2.1

8. Een suboptimale respons hebben op de laatst ontvangen DMT: een suboptimale respons wordt gedefinieerd door ten minste een van de volgende gebeurtenissen te hebben terwijl u gedurende ten minste 6 maanden een stabiele dosis van dezelfde DMT gebruikt:

   1. Een of meer klinisch gemelde terugval(len)
   2. OF een of meer T1 Gd-verbeterde laesie(s)
   3. OF een of meer nieuwe en/of vergrote T2-laesies op MRI
9. Bovendien moet bij patiënten die gedurende meer dan een jaar stabiele doses van dezelfde goedgekeurde DMT krijgen, ten minste één van de bovenstaande voorvallen hebben plaatsgevonden in de laatste 12 maanden van behandeling met deze DMT.

RMS

1. Diagnose van SPMS volgens Lublin et al. criteria van 2014
2. Voorgeschiedenis van RRMS (Heb een definitieve diagnose van RRMS, bevestigd volgens de herziene criteria van McDonald 2010
3. Een actieve ziekte hebben gedurende de twee jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek: Activiteit bepaald door klinische recidieven en/of MRI-activiteit (contrastversterkende laesies; nieuwe of duidelijk groter wordende T2-laesies worden minstens jaarlijks beoordeeld (Lublin et al. 2014))
4. Bewijs van progressie van invaliditeit die geen verband houdt met terugval binnen de periode van 2 jaar voorafgaand aan de uitgangswaarde van de studie. Progressie in het afgelopen jaar wordt gerapporteerd door de behandelend arts en gedocumenteerd met behulp van een checklist voor het classificatiesysteem voor ziekteprogressie (zie bijlage 1).
5. Progressie wordt gedefinieerd als een gestaag toenemende objectief gedocumenteerde neurologische disfunctie/handicap zonder ondubbelzinnig herstel (fluctuaties en fasen van stabiliteit kunnen voorkomen) (Lublin, 2014)
6. Afwezigheid van voorgeschiedenis van primair progressieve multiple sclerose of progressieve recidiverende multiple sclerose bij screening
7. EDSS bij screening ≤ 6,5 punten
8. Score van ≥ 2,0 op de Functional Systems (FS)-schaal voor het piramidale systeem die het gevolg is van bevindingen aan de onderste ledematen
9. Ziekteduur vanaf het begin van secundaire progressieve MS-symptomen van minder dan 10 jaar als baseline EDSS ≤5
10. Ziekteduur vanaf het begin van secundaire progressieve MS-symptomen van minder dan 15 jaar als baseline EDSS >5
11. Niet meer dan eerstelijnsbehandelingen hebben gekregen (injecteerbaar, d.w.z. IFN's en GA, of oraal, hetzij teriflunomide of dimethylfumaraat, mogelijke schakelaars binnen deze groep) + 1 tweedelijnsbehandeling (bijv. fingolimod, natalizumab, geen schakelaar toegestaan ​​binnen deze groep).

PPMS

1. Diagnose van PPMS in overeenstemming met de in 2010 herziene McDonald-criteria:
2. Een jaar ziekteprogressie (retrospectief of prospectief bepaald)

3. Plus 2 van de 3 volgende criteria:

   1. Bewijs voor DIS in de hersenen op basis van ≥ 1 T2-laesies in ten minste 1 gebied dat kenmerkend is voor MS (periventriculair, juxtacorticaal of infratentoriaal)
   2. Bewijs voor DIS in het ruggenmerg op basis van ≥ 2 T2-laesies in het ruggenmerg
   3. Positieve CSF (bewijs van iso-elektrische focussering van oligoklonale banden en/of verhoogde IgG-index)
4. Afwezigheid van voorgeschiedenis van relapsing-remitting multiple sclerose, secundair progressieve of progressieve relapsing multiple sclerose bij screening
5. Bewijs van progressie van invaliditeit die geen verband houdt met terugval binnen de periode van 2 jaar voorafgaand aan de uitgangswaarde van de studie. Progressie in de afgelopen 2 jaar wordt gerapporteerd door de behandelend arts en gedocumenteerd met behulp van een checklist voor het classificatiesysteem voor ziekteprogressie (zie bijlage 1).
6. EDSS bij screening tussen 2,0 en 6,5 punten
7. Score van ≥ 2,0 op de Functional Systems (FS)-schaal voor het piramidale systeem die het gevolg is van bevindingen aan de onderste ledematen
8. Ziekteduur vanaf het begin van MS-symptomen van minder dan 10 jaar als basislijn EDSS ≤5
9. Ziekteduur vanaf het begin van MS-symptomen van minder dan 15 jaar als baseline EDSS >5

Gezonde vrijwilligers (20 proefpersonen):

1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. In staat om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
3. Inschrijving sociale zekerheid
4. Leeftijd 18 - 60 jaar, inclusief

5. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om een ​​acceptabele anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en gedurende minimaal 1 cyclus na de PET-MRI.

   1. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).
   2. De volgende zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden: orale hormonale anticonceptie met alleen progestageen, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is, mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel, en kapje, diafragma of sponsje met zaaddodend middel. Een combinatie van mannencondoom met dop, diafragma of spons met zaaddodend middel (methode met dubbele barrière) wordt als acceptabel beschouwd
   3. Zwangerschapstesten zullen worden uitgevoerd bij elk studiebezoek voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om een ​​MRI te voltooien (contra-indicaties voor MRI omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gewicht ≥ 140 kg, pacemaker, cochleaire implantaten, aanwezigheid van vreemde substanties in het oog, intracraniale vasculaire clips, operatie binnen 6 weken na deelname aan het onderzoek, coronaire stent geïmplanteerd binnen 8 weken voorafgaand aan het tijdstip van de beoogde MRI, contra-indicatie voor gadoteerzuur enz.).
2. Onmogelijkheid om een ​​PET-scan te maken: zwangerschap, bestraling met nucleaire geneeskunde in het jaar voorafgaand aan het basisbezoek voor klinisch onderzoek en een jaar na het einde van hun deelname aan de studie, borstvoeding.

3. Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot de volgende:

   1. Geschiedenis van ischemische cerebrovasculaire aandoeningen (bijv. beroerte, voorbijgaande ischemische aanval) of ischemie van het ruggenmerg
   2. Voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van CZS- of ruggenmergtumor (bijv. meningeoom, glioom)
   3. Voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van mogelijke metabole oorzaken van myelopathie (bijv. onbehandelde vitamine B12-deficiëntie)
   4. Voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van infectieuze oorzaken van myelopathie (bijv. syfilis, ziekte van Lyme, humaan T-lymfotroop virus 1 (HTLV-1), herpes zoster myelopathie)
   5. Geschiedenis van genetisch overgeërfde progressieve CZS-degeneratieve aandoening (bijv. erfelijke paraparese; MELAS [mitochondriale myopathie, encefalopathie, melkzuuracidose, beroerte] syndroom)
   6. Neuromyelitis optica
   7. Geschiedenis of bekende aanwezigheid van systemische auto-immuunziekten die mogelijk progressieve neurologische ziekte veroorzaken (bijv. Lupus, anti-fosfolipiden-antilichaamsyndroom, syndroom van Sjögren, ziekte van Behçet)
   8. Geschiedenis of bekende aanwezigheid van sarcoïdose
   9. Voorgeschiedenis van ernstig, klinisch significant hersen- of ruggenmergtrauma (bijv. hersenkneuzing, compressie van het ruggenmerg) - Algemene gezondheid:

1. Zwangerschap of borstvoeding 2. Elke bijkomende ziekte die tijdens het onderzoek chronische behandeling met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva kan vereisen 3. Voorgeschiedenis of momenteel actieve primaire of secundaire immunodeficiëntie 4. Gebrek aan perifere veneuze toegang 5. Significante, ongecontroleerde ziekte zoals cardiovasculaire (waaronder hartritmestoornissen), pulmonaire (waaronder obstructieve longziekte), nier-, lever-, endocriene of gastro-intestinale of enige andere significante ziekte die de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan verhinderen 6. Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen 7. Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] III of IV functionele ernst) 8. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële infectie of andere infectie [waaronder tuberculose [tbc] of atypische mycobacteriële ziekte (maar exclusief schimmelinfectie van nagelbedden)] of een ernstige infectie-episode waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met i.v. antibiotica binnen 4 weken voorafgaand aan het baselinebezoek of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan het baselinebezoek; Opmerking: Actieve infecties moeten worden behandeld en effectief onder controle worden gehouden voordat ze in het onderzoek kunnen worden opgenomen. 9. Voorgeschiedenis of bekende aanwezigheid van recidiverende of chronische infectie 10. Geschiedenis van maligniteit, inclusief solide tumoren en hematologische maligniteiten, behalve basaalcelcarcinoom, in situ plaveiselcelcarcinoom van de huid en in situ carcinoom van de baarmoederhals van de baarmoeder die eerder volledig zijn weggesneden met gedocumenteerde, duidelijke marges 11. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 24 weken voorafgaand aan baseline 12. Geschiedenis of laboratoriumonderzoek van stollingsstoornissen 13. Geschiedenis van grote opportunistische infecties (d.w.z. cryptokokkose, Pneumocystis-pneumonie, progressieve multifocale leuko-encefalopathie [PML]) 14. Geschiedenis van recidiverende aspiratiepneumonie waarvoor antibiotische therapie nodig was 15. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen (natriumacetaattrihydraat, ijsazijnzuur, trehalosedihydraat, polysorbaat 20, water voor injectie)

• Laboratoriumbevindingen:

  1. TSPO-polymorfisme wijst op een laag affiniteitsprofiel.
  2. Positief serum β-humaan choriongonadotrofine (hCG) gemeten bij screening en vóór elke PET-Scan-procedure
  3. Positieve screeningtests voor hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] positief, of positief hepatitis B-kernantilichaam [totaal HBcAb] bevestigd door een positieve virale DNA-polymerasekettingreactie [PCR]) of hepatitis C (HepCAb)
  4. Aantal lymfocyten onder de ondergrens van normaal (LLN)
  5. CD4 tellen
  6. Absoluut aantal neutrofielen

• medicijnen:

  1. Ontvangst van een levend vaccin of verzwakt levend vaccin binnen 6 weken voorafgaand aan het basisbezoek. In zeldzame gevallen wanneer de patiënt moet worden gevaccineerd met een levend vaccin, kan de screeningperiode worden verlengd, maar mag deze niet langer zijn dan 8 weken
  2. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 24 weken na screening of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel (welke van de twee het langst is) of behandeling met experimentele procedures voor MS (bijv. behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie)
  3. Behandeling met flumitrazepam, triazolam, diazepam

• Behandeling van multiple sclerose:

  1. Eerdere behandeling met op B-cellen gerichte therapieën (d.w.z. rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab of ofatumumab)
  2. Systemische behandeling met corticosteroïden binnen 4 weken voorafgaand aan screeningii
  3. Behandeling met intraveneus immunoglobuline (Ig) binnen 12 weken voorafgaand aan baseline
  4. Elke eerdere behandeling met alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4, totale lichaamsbestraling of beenmergtransplantatie
  5. Elke eerdere behandeling met biotine in de laatste maand voorafgaand aan de screening
  6. Eerdere behandeling met mitoxantron, ciclosporine of cladribine in de afgelopen 96 weken
  7. Eerdere behandeling met azathioprine, cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil, methotrexaat of laquinimod in de afgelopen 24 weken

  8. Eerdere behandeling met teriflunomide, tenzij een versnelde eliminatieprocedure wordt toegepast vóór het screeningsbezoek. Versnelde eliminatieprocedure na stopzetting van de behandeling met teriflunomide:

     1. colestyramine 8g wordt driemaal daags toegediend gedurende een periode van 11 dagen, of colestyramine 4g driemaal daags kan worden gebruikt als colestyramine 8g driemaal daags niet goed wordt verdragen,
     2. als alternatief wordt gedurende 11 dagen elke 12 uur 50 g actieve kool in poedervorm toegediend
  9. Eerdere behandeling met natalizumab in de afgelopen 12 weken
  10. Eerdere behandeling met fingolimod of dimethylfumaraat als bij baseline het aantal lymfocyten onder de ondergrens van de normaliteit (LLN) ligt. Afgezien van het feit dat het aantal lymfocyten binnen het normale bereik ligt, is een wash-outperiode van 12 weken met fingolimod of dimethylfumaraat vereist voordat met de toediening van ocrelizumab wordt begonnen
  11. Geschiedenis van recidiverende aspiratiepneumonie die antibiotische therapie vereist
  12. Behandeling met fampridine/dalfamipridine (Fampyra®)/Ampyra®) tenzij ≥ 30 dagen voorafgaand aan de screening een stabiele dosis heeft gekregen. Waar mogelijk moeten patiënten gedurende de behandelingsperiode van 96 weken op stabiele doses blijven
  13. Behandeling met β-interferonen, glatirameeracetaat, plasmaferese of andere immunomodulerende therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan baselinei

Gezonde vrijwilligers:

1. Onvermogen om een ​​MRI te voltooien (contra-indicaties voor MRI omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gewicht ≥ 140 kg, pacemaker, cochleaire implantaten, aanwezigheid van vreemde substanties in het oog, intracraniale vasculaire clips, operatie binnen 6 weken na deelname aan het onderzoek, coronaire stent geïmplanteerd binnen 8 weken voorafgaand aan het tijdstip van de beoogde MRI, contra-indicatie voor zure gadoteer enz.)
2. Onmogelijkheid om een ​​PET-scan te maken: zwangerschap, bestraling met nucleaire geneeskunde in het jaar voorafgaand aan het baselinebezoek voor klinisch onderzoek
3. Bekende aanwezigheid van eventuele neurologische aandoeningen
4. Zwangerschap of borstvoeding
5. Gebrek aan perifere veneuze toegang
6. Significante, ongecontroleerde ziekte, zoals cardiovasculaire (inclusief hartritmestoornissen), pulmonale (inclusief obstructieve longziekte), renale, hepatische, endocriene of gastro-intestinale infectieuze, neoplasische of enige andere significante ziekte die de deelname van de patiënt aan het onderzoek kan verhinderen
7. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 24 weken voorafgaand aan baseline
8. TSPO-polymorfisme wijst op een laag affiniteitsprofiel.
9. Behandeling met flumitrazepam, triazolam, diazepam