Efecto de ocrelizumab en la activación de células microgliales inmunitarias innatas del cerebro en EM usando PET-MRI con 18F-DPA714 (INN-MS)

Criterios de inclusión para todos los subgrupos de EM:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
3. Registro de seguridad social
4. Edad 18 - 60 años, inclusive
5. Para mujeres en edad fértil: acuerdo para usar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

RMS

1. Tener un diagnóstico definitivo de RMS, confirmado según los criterios revisados ​​de McDonald 2010 (Polman et al. 2011);
2. Ausencia de antecedentes de Esclerosis Múltiple Progresiva Secundaria (SPMS) o antecedentes de Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria (PPMS)
3. Tener una enfermedad activa: actividad determinada por recaídas clínicas y/o actividad de resonancia magnética (lesiones que realzan el contraste; lesiones T2 nuevas o inequívocamente agrandadas evaluadas al menos una vez al año (Lublin et al. 2014))
4. Estabilidad neurológica durante ≥30 días antes de la selección y la línea de base
5. EDSS de 0,0 a 5,5, inclusive, en la selección
6. Tener una duración de la enfermedad, desde el primer síntoma, de < 15 años
7. No han recibido más que tratamientos inyectables de primera línea (es decir, IFN y GA, posibles cambios dentro de esta clase) + 1 otro tratamiento (p. teriflunomida, DMF, fingolimod, natalizumab, no se permiten cambios dentro de este grupo). Más detalles en el apartado 6.1.1.2.1

8. Tener una respuesta subóptima al último DMT recibido: una respuesta subóptima se define por tener al menos uno de los siguientes eventos mientras se recibe una dosis estable del mismo DMT durante al menos 6 meses:

   1. Una o más recaídas clínicamente informadas
   2. O una o más lesiones T1 realzadas con Gd
   3. O una o más lesiones T2 nuevas y/o en aumento en la resonancia magnética
9. Además, en pacientes que reciben dosis estables del mismo DMT aprobado durante más de un año, al menos uno de los eventos anteriores debe haber ocurrido en los últimos 12 meses de tratamiento con este DMT.

RMS

1. Diagnóstico de SPMS según Lublin et al. Criterios 2014
2. Historia previa de RRMS (Tener un diagnóstico definitivo de RRMS, confirmado según los criterios revisados ​​de McDonald 2010
3. Tener una enfermedad activa durante los dos años anteriores al ingreso al estudio: actividad determinada por recaídas clínicas y/o actividad de resonancia magnética (lesiones que realzan el contraste; lesiones T2 nuevas o inequívocamente agrandadas evaluadas al menos una vez al año (Lublin et al. 2014))
4. Evidencia de cualquier progresión de la discapacidad no relacionada con la recaída dentro del período de 2 años anterior al inicio del estudio. El médico tratante informará la progresión en el último año y la documentará utilizando una lista de verificación del sistema de clasificación de la progresión de la enfermedad (consulte el Apéndice 1)
5. La progresión se define como una disfunción/discapacidad neurológica documentada objetivamente y en constante aumento sin una recuperación inequívoca (pueden ocurrir fluctuaciones y fases de estabilidad) (Lublin, 2014)
6. Ausencia de antecedentes de Esclerosis Múltiple Progresiva Primaria o Esclerosis Múltiple Recurrente Progresiva en la selección
7. EDSS en la selección ≤ 6,5 puntos
8. Puntuación ≥ 2,0 en la escala de Sistemas Funcionales (FS) para el sistema piramidal que se debe a hallazgos en las extremidades inferiores
9. Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de la EM secundaria progresiva de menos de 10 años si la EDSS inicial es ≤5
10. Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de la EM secundaria progresiva de menos de 15 años si la EDSS inicial > 5
11. No haber recibido más que tratamientos de primera línea (ya sea inyectable, es decir, IFN y AG, u oral, ya sea teriflunomida y dimetilfumarato, posibles cambios dentro de este grupo) + 1 tratamiento de segunda línea (p. ej., fingolimod, natalizumab, no se permiten cambios dentro de este grupo).

EMPP

1. Diagnóstico de EMPP de acuerdo con los criterios revisados ​​de McDonald de 2010:
2. Un año de progresión de la enfermedad (determinado retrospectivamente o prospectivamente)

3. Más 2 de los 3 criterios siguientes:

   1. Evidencia de DIS en el cerebro basada en ≥ 1 lesiones T2 en al menos 1 área característica de EM (periventricular, yuxtacortical o infratentorial)
   2. Evidencia de DIS en la médula espinal basada en ≥ 2 lesiones T2 en la médula
   3. LCR positivo (evidencia de enfoque isoeléctrico de bandas oligoclonales y/o índice IgG elevado)
4. Ausencia de antecedentes de esclerosis múltiple recurrente remitente, secundaria progresiva o progresiva recurrente en la selección
5. Evidencia de cualquier progresión de la discapacidad no relacionada con la recaída dentro del período de 2 años anterior al inicio del estudio. El médico tratante informará la progresión en los últimos 2 años y la documentará mediante una lista de verificación del sistema de calificación de progresión de la enfermedad (consulte el Apéndice 1)
6. EDSS en la selección entre 2,0 y 6,5 puntos
7. Puntuación ≥ 2,0 en la escala de Sistemas Funcionales (FS) para el sistema piramidal que se debe a hallazgos en las extremidades inferiores
8. Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de la EM de menos de 10 años si la EDSS inicial es ≤5
9. Duración de la enfermedad desde el inicio de los síntomas de la EM de menos de 15 años si la EDSS basal > 5

Voluntarios sanos (20 sujetos):

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
3. Registro de seguridad social
4. Edad 18 - 60 años, inclusive

5. Para mujeres en edad fértil: acuerdo para usar un método anticonceptivo aceptable durante el período de investigación y durante al menos 1 ciclo después de la PET-MRI.

   1. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).
   2. Los siguientes son métodos anticonceptivos aceptables: anticonceptivo hormonal oral con progestágeno solo, cuando la inhibición de la ovulación no es el modo de acción principal, condón masculino o femenino con o sin espermicida y capuchón, diafragma o esponja con espermicida. Se considera aceptable una combinación de condón masculino con tapa, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera).
   3. Se realizarán pruebas de embarazo en cada visita del estudio para mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para completar una resonancia magnética (las contraindicaciones para la resonancia magnética incluyen, entre otras, peso ≥ 140 kg, marcapasos, implantes cocleares, presencia de sustancias extrañas en el ojo, clips vasculares intracraneales, cirugía dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso al estudio, stent coronario implantado dentro de las 8 semanas anteriores al momento de la resonancia magnética prevista, contraindicación para el ácido gadotérico, etc.).
2. Imposibilidad de completar una exploración PET: embarazo, irradiación de medicina nuclear en el año anterior a la visita de referencia para investigación clínica y un año después del final de su participación en el estudio, lactancia.

3. Presencia conocida de otros trastornos neurológicos, incluidos, entre otros, los siguientes:

   1. Antecedentes de trastornos cerebrovasculares isquémicos (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio) o isquemia de la médula espinal
   2. Antecedentes o presencia conocida de tumor del SNC o de la médula espinal (p. ej., meningioma, glioma)
   3. Antecedentes o presencia conocida de posibles causas metabólicas de mielopatía (p. ej., deficiencia de vitamina B12 no tratada)
   4. Antecedentes o presencia conocida de causas infecciosas de mielopatía (p. ej., sífilis, enfermedad de Lyme, virus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1), mielopatía por herpes zóster)
   5. Antecedentes de trastorno degenerativo progresivo del SNC heredado genéticamente (p. ej., paraparesia hereditaria; síndrome MELAS [miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, accidente cerebrovascular])
   6. Neuromielitis óptica
   7. Antecedentes o presencia conocida de trastornos autoinmunitarios sistémicos que pueden causar una enfermedad neurológica progresiva (p. ej., lupus, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behçet)
   8. Historia o presencia conocida de sarcoidosis
   9. Antecedentes de traumatismo cerebral o de la médula espinal grave y clínicamente significativo (p. ej., contusión cerebral, compresión de la médula espinal) - Salud general:

1. Embarazo o lactancia 2. Cualquier enfermedad concomitante que pueda requerir tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos o fármacos inmunosupresores durante el curso del estudio 3. Antecedentes o inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa 4. Falta de acceso venoso periférico 5. Enfermedad significativa no controlada , como cardiovasculares (incluida la arritmia cardíaca), pulmonares (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva), renales, hepáticas, endocrinas o gastrointestinales o cualquier otra enfermedad significativa que pueda impedir que el paciente participe en el estudio 6. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos 7. Insuficiencia cardíaca congestiva (gravedad funcional III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) 8. Infección bacteriana, viral, fúngica o micobacteriana activa conocida u otra infección [incluida la tuberculosis [TB] o enfermedad micobacteriana atípica (pero excluyendo la infección fúngica de lechos ungueales)] o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con i.v. antibióticos dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la visita inicial; Nota: Las infecciones activas deben tratarse y controlarse eficazmente antes de su posible inclusión en el estudio 9. Historia o presencia conocida de infección recurrente o crónica 10. Antecedentes de malignidad, incluidos los tumores sólidos y las neoplasias hematológicas, excepto el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas in situ de la piel y el carcinoma in situ del cuello uterino que hayan sido previamente extirpados por completo con márgenes claros y documentados 11. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de las 24 semanas previas al inicio 12. Antecedentes o pruebas de laboratorio de trastornos de la coagulación 13. Antecedentes de infecciones oportunistas importantes (es decir, criptococosis, neumonía por Pneumocystis, leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]) 14. Historia de neumonía por aspiración recurrente que requiere terapia con antibióticos 15. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, trehalosa dihidrato, polisorbato 20, agua para inyección)

• Descubrimientos de laboratorio:

  1. Polimorfismo TSPO que indica un perfil de baja afinidad.
  2. Gonadotropina coriónica humana (hCG) β positiva en suero medida en la selección y antes de cada procedimiento PET-Scan
  3. Pruebas de detección positivas para hepatitis B (antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positivo o anticuerpo central de hepatitis B positivo [HBcAb total] confirmado por una reacción en cadena de la polimerasa de ADN viral [PCR]) o hepatitis C (HepCAb)
  4. Recuento de linfocitos por debajo del límite inferior normal (LLN)
  5. recuento de CD4
  6. Recuento absoluto de neutrófilos

• Medicamentos:

  1. Recepción de una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de las 6 semanas anteriores a la visita inicial. En casos raros, cuando el paciente requiere vacunación con una vacuna viva, el período de detección puede extenderse pero no puede exceder las 8 semanas.
  2. Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 24 semanas posteriores a la selección o cinco vidas medias del fármaco en investigación (lo que sea más largo) o tratamiento con cualquier procedimiento experimental para la EM (p. ej., tratamiento para la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica)
  3. Tratamiento con flumitrazepam, triazolam, diazepam

• Tratamiento de la esclerosis múltiple:

  1. Tratamiento previo con terapias dirigidas a células B (es decir, rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab u ofatumumab)
  2. Terapia con corticosteroides sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la selecciónii
  3. Tratamiento con inmunoglobulina (Ig) IV dentro de las 12 semanas anteriores al inicio
  4. Cualquier tratamiento previo con alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4, irradiación corporal total o trasplante de médula ósea
  5. Cualquier tratamiento previo con biotina en el último mes previo a la selección
  6. Tratamiento previo con mitoxantrona, ciclosporina o cladribina en las últimas 96 semanas
  7. Tratamiento previo con azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, metotrexato o laquinimod en las últimas 24 semanas

  8. Tratamiento previo con teriflunomida, a menos que se implemente un procedimiento de eliminación acelerada antes de la visita de selección. Procedimiento de eliminación acelerada tras suspender el tratamiento con teriflunomida:

     1. colestiramina 8 g se administra 3 veces al día durante un período de 11 días, o se puede usar colestiramina 4 g tres veces al día, si la colestiramina 8 g tres veces al día no se tolera bien,
     2. alternativamente, se administran 50 g de carbón activado en polvo cada 12 horas durante un período de 11 días
  9. Tratamiento previo con natalizumab en las últimas 12 semanas
  10. Tratamiento previo con fingolimod o dimetilfumarato si al inicio el recuento de linfocitos está por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN). Además del recuento de linfocitos dentro de los rangos normales, se requerirían 12 semanas de un período de lavado de fingolimod o dimetilfumarato antes del inicio de la administración de ocrelizumab.
  11. Historia de neumonía por aspiración recurrente que requiere terapia con antibióticos
  12. Tratamiento con fampridina/dalfamipridina (Fampyra®)/Ampyra®) a menos que esté en una dosis estable durante ≥ 30 días antes de la selección. Siempre que sea posible, los pacientes deben permanecer con dosis estables durante el período de tratamiento de 96 semanas.
  13. Tratamiento con interferones β, acetato de glatirámero, plasmaféresis u otras terapias inmunomoduladoras en las 4 semanas anteriores al inicioi

Voluntarios saludables:

1. Incapacidad para completar una resonancia magnética (las contraindicaciones para la resonancia magnética incluyen, entre otras, peso ≥ 140 kg, marcapasos, implantes cocleares, presencia de sustancias extrañas en el ojo, clips vasculares intracraneales, cirugía dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso al estudio, stent coronario implantado dentro de las 8 semanas anteriores al momento de la resonancia magnética prevista, contraindicación para el ácido gadotérico, etc.)
2. Imposibilidad de completar una exploración PET: embarazo, irradiación de medicina nuclear en el año anterior a la visita de referencia para investigación clínica
3. Presencia conocida de cualquier trastorno neurológico.
4. Embarazo o lactancia
5. Falta de acceso venoso periférico
6. Enfermedad significativa no controlada, como enfermedad cardiovascular (incluida la arritmia cardíaca), pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva), renal, hepática, endocrina o gastrointestinal, infecciosa, neoplásica o cualquier otra enfermedad significativa que pueda impedir que el paciente participe en el estudio.
7. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de las 24 semanas anteriores a la línea de base
8. Polimorfismo TSPO que indica un perfil de baja afinidad.
9. Tratamiento con flumitrazepam, triazolam, diazepam