Effet de l'ocrelizumab sur l'activation des cellules microgliales immunitaires innées du cerveau dans la SEP à l'aide de la TEP-IRM avec 18F-DPA714 (INN-MS)

Critères d'inclusion pour tous les sous-groupes de SEP :

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
3. Inscription à la sécurité sociale
4. Âge 18 - 60 ans, inclus
5. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour utiliser une méthode contraceptive acceptable pendant la période de traitement et pendant au moins 12 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

RMS

1. Avoir un diagnostic définitif de RMS, confirmé selon les critères révisés de McDonald 2010 (Polman et al. 2011);
2. Absence d'antécédents de sclérose en plaques progressive secondaire (SPMS) ou d'antécédents de sclérose en plaques progressive primaire (PPMS)
3. Avoir une maladie active : activité déterminée par les rechutes cliniques et/ou l'activité IRM (lésions de contraste ; lésions T2 nouvelles ou s'agrandissant sans équivoque évaluées au moins une fois par an (Lublin et al. 2014))
4. Stabilité neurologique pendant ≥ 30 jours avant le dépistage et la ligne de base
5. EDSS de 0,0 à 5,5, inclus, au dépistage
6. Avoir une durée de la maladie, depuis le premier symptôme, de < 15 ans
7. N'ont pas reçu plus que des traitements injectables de première intention (c'est-à-dire IFNs et GA, switchs possibles dans cette classe) + 1 autre traitement (ex. tériflunomide, DMF, fingolimod, natalizumab, pas de changement autorisé dans ce groupe). Plus de détails dans la section 6.1.1.2.1

8. Avoir une réponse sous-optimale au dernier DMT reçu : une réponse sous-optimale est définie par au moins un des événements suivants tout en étant sous une dose stable du même DMT pendant au moins 6 mois :

   1. Une ou plusieurs rechute(s) rapportée(s) cliniquement
   2. OU une ou plusieurs lésion(s) T1 rehaussée(s) par Gd
   3. OU une ou plusieurs lésions T2 nouvelles et/ou agrandies à l'IRM
9. De plus, chez les patients recevant des doses stables du même DMT approuvé pendant plus d'un an, au moins un des événements ci-dessus doit s'être produit au cours des 12 derniers mois de traitement avec ce DMT.

RMS

1. Diagnostic de SPMS selon Lublin et al. Critères 2014
2. Antécédents de SEP-RR (avoir un diagnostic définitif de SEP-RR, confirmé selon les critères révisés de McDonald 2010
3. Avoir une maladie active au cours des deux années précédant l'entrée dans l'étude : activité déterminée par les rechutes cliniques et/ou l'activité IRM (lésions prenant le contraste ; lésions T2 nouvelles ou s'élargissant sans équivoque évaluées au moins une fois par an (Lublin et al. 2014))
4. Preuve de toute progression de l'invalidité non liée à la rechute au cours de la période de 2 ans précédant le début de l'étude. La progression au cours de la dernière année sera signalée par le médecin traitant et documentée à l'aide d'une liste de contrôle du système d'évaluation de la progression de la maladie (voir l'annexe 1)
5. La progression est définie comme un dysfonctionnement/handicap neurologique objectivement documenté en augmentation constante sans rétablissement sans équivoque (des fluctuations et des phases de stabilité peuvent survenir) (Lublin, 2014)
6. Absence d'antécédents de sclérose en plaques progressive primaire ou de sclérose en plaques récurrente progressive lors du dépistage
7. EDSS au dépistage ≤ 6,5 points
8. Score ≥ 2,0 sur l'échelle des systèmes fonctionnels (FS) pour le système pyramidal qui est dû aux résultats des membres inférieurs
9. Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes secondaires de la SEP progressive de moins de 10 ans si l'EDSS initial est ≤ 5
10. Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes secondaires de la SEP progressive de moins de 15 ans si l'EDSS initial > 5
11. N'ont pas reçu plus que des traitements de première intention (soit injectables, c'est-à-dire IFN et GA, ou voie orale, soit tériflunomide et fumarate de diméthyle, alternances possibles au sein de ce groupe) + 1 traitement de deuxième ligne (par exemple, fingolimod, natalizumab, pas d'alternance autorisée au sein de ce groupe).

SPP

1. Diagnostic de PPMS selon les critères McDonald révisés 2010 :
2. Un an de progression de la maladie (déterminée rétrospectivement ou prospectivement)

3. Plus 2 des 3 critères suivants :

   1. Preuve de DIS dans le cerveau basée sur ≥ 1 lésions T2 dans au moins 1 zone caractéristique de la SEP (périventriculaire, juxtacorticale ou infratentorielle)
   2. Preuve de DIS dans la moelle épinière basée sur ≥ 2 lésions T2 dans la moelle
   3. LCR positif (mise en évidence par focalisation isoélectrique de bandes oligoclonales et/ou indice IgG élevé)
4. Absence d'antécédents de sclérose en plaques récurrente-rémittente, de sclérose en plaques progressive secondaire ou de sclérose en plaques récurrente progressive lors du dépistage
5. Preuve de toute progression de l'invalidité non liée à la rechute au cours de la période de 2 ans précédant le début de l'étude. La progression au cours des 2 dernières années sera signalée par le médecin traitant et documentée à l'aide d'une liste de contrôle du système d'évaluation de la progression de la maladie (voir l'annexe 1)
6. EDSS au dépistage entre 2,0 et 6,5 points
7. Score ≥ 2,0 sur l'échelle des systèmes fonctionnels (FS) pour le système pyramidal qui est dû aux résultats des membres inférieurs
8. Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes de la SEP inférieure à 10 ans si EDSS initial ≤ 5
9. Durée de la maladie depuis l'apparition des symptômes de la SEP de moins de 15 ans si l'EDSS initial > 5

Volontaires sains (20 sujets) :

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
3. Inscription à la sécurité sociale
4. Âge 18 - 60 ans, inclus

5. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour utiliser une méthode contraceptive acceptable pendant la période de recherche et pendant au moins 1 cycle après la TEP-IRM.

   1. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).
   2. Les méthodes contraceptives suivantes sont acceptables : contraception hormonale orale progestative seule, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action, préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide, et capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide. Une combinaison de préservatif masculin avec capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide (méthodes à double barrière) est considérée comme acceptable
   3. Des tests de grossesse seront effectués à chaque visite d'étude pour les femmes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

1. Incapacité à effectuer une IRM (les contre-indications à l'IRM incluent, mais sans s'y limiter, le poids ≥ 140 kg, le stimulateur cardiaque, les implants cochléaires, la présence de substances étrangères dans l'œil, les clips vasculaires intracrâniens, la chirurgie dans les 6 semaines suivant l'entrée dans l'étude, l'implantation d'un stent coronaire dans les 8 semaines précédant l'heure de l'IRM prévue, contre-indication à l'acide gadotérique, etc.).
2. Impossibilité de réaliser une TEP : grossesse, irradiation de médecine nucléaire dans l'année précédant la visite de référence pour la recherche clinique et un an après la fin de leur participation à l'étude, allaitement.

3. Présence connue d'autres troubles neurologiques, y compris, mais sans s'y limiter, les suivants :

   1. Antécédents de troubles cérébrovasculaires ischémiques (par exemple, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire) ou d'ischémie de la moelle épinière
   2. Antécédents ou présence connue de tumeur du SNC ou de la moelle épinière (par exemple, méningiome, gliome)
   3. Antécédents ou présence connue de causes métaboliques potentielles de myélopathie (par exemple, carence en vitamine B12 non traitée)
   4. Antécédents ou présence connue de causes infectieuses de myélopathie (par exemple, syphilis, maladie de Lyme, virus T-lymphotrope humain 1 (HTLV-1), myélopathie herpès zoster)
   5. Antécédents de trouble dégénératif héréditaire progressif du SNC (par exemple, paraparésie héréditaire ; syndrome MELAS [myopathie mitochondriale, encéphalopathie, acidose lactique, accident vasculaire cérébral])
   6. Neuromyélite optique
   7. Antécédents ou présence connue de troubles auto-immuns systémiques pouvant entraîner une maladie neurologique progressive (par exemple, lupus, syndrome des anticorps anti-phospholipides, syndrome de Sjögren, maladie de Behçet)
   8. Antécédents ou présence connue de sarcoïdose
   9. Antécédents de traumatisme cérébral ou médullaire grave et cliniquement significatif (par exemple, contusion cérébrale, compression de la moelle épinière) - État de santé général :

1. Grossesse ou allaitement 2. Toute maladie concomitante pouvant nécessiter un traitement chronique avec des corticostéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs au cours de l'étude 3. Antécédents ou immunodéficience primaire ou secondaire actuellement active 4. Absence d'accès veineux périphérique 5. Maladie importante et non contrôlée , telles que cardiovasculaire (y compris l'arythmie cardiaque), pulmonaire (y compris la maladie pulmonaire obstructive), rénale, hépatique, endocrinienne ou gastro-intestinale ou toute autre maladie importante pouvant empêcher le patient de participer à l'étude 6. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins 7. Insuffisance cardiaque congestive (Gravité fonctionnelle de New York Heart Association [NYHA] III ou IV) 8. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne active connue ou autre infection [y compris la tuberculose [TB] ou maladie mycobactérienne atypique (mais à l'exclusion de l'infection fongique du lit des ongles)] ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par voie intraveineuse. antibiotiques dans les 4 semaines précédant la visite de référence ou antibiotiques oraux dans les 2 semaines précédant la visite de référence ; Remarque : Les infections actives doivent être traitées et contrôlées efficacement avant une éventuelle inclusion dans l'étude 9. Antécédents ou présence connue d'infection récurrente ou chronique 10. Antécédents de malignité, y compris les tumeurs solides et les hémopathies malignes, à l'exception du carcinome basocellulaire, du carcinome épidermoïde in situ de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus qui ont été préalablement complètement excisés avec des marges claires documentées 11. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 24 semaines précédant le départ 12. Antécédents ou preuves de laboratoire de troubles de la coagulation 13. Antécédents d'infections opportunistes majeures (c.-à-d. cryptococcose, pneumonie à Pneumocystis, leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) 14. Antécédents de pneumonie par aspiration récurrente nécessitant une antibiothérapie 15. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (Acétate de Sodium Trihydraté, Acide Acétique Glacial, Tréhalose Dihydraté, Polysorbate 20, Eau pour Injection)

• Résultats de laboratoire :

  1. Polymorphisme TSPO indiquant un profil de faible affinité.
  2. β gonadotrophine chorionique humaine (hCG) sérique positive mesurée lors du dépistage et avant chaque procédure PET-Scan
  3. Tests de dépistage positifs pour l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif, ou anticorps de base de l'hépatite B positif [AcHBc totaux] confirmés par une réaction en chaîne de l'ADN polymérase virale [PCR] positive) ou l'hépatite C (HepCAb)
  4. Nombre de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LLN)
  5. Numération des CD4
  6. Nombre absolu de neutrophiles

• Médicaments :

  1. Réception d'un vaccin vivant ou d'un vaccin vivant atténué dans les 6 semaines précédant la visite de référence. Dans de rares cas où le patient nécessite une vaccination avec un vaccin vivant, la période de dépistage peut être prolongée mais ne peut pas dépasser 8 semaines
  2. Traitement avec tout agent expérimental dans les 24 semaines suivant le dépistage ou cinq demi-vies du médicament expérimental (selon la plus longue des deux) ou traitement avec toute procédure expérimentale pour la SEP (par exemple, traitement de l'insuffisance veineuse céphalo-rachidienne chronique)
  3. Traitement par flumitrazépam, triazolam, diazépam

• Traitement de la sclérose en plaques :

  1. Traitement antérieur avec des thérapies ciblées sur les lymphocytes B (c.-à-d. rituximab, ocrélizumab, atacicept, belimumab ou ofatumumab)
  2. Corticothérapie systémique dans les 4 semaines précédant le dépistageii
  3. Traitement par immunoglobuline IV (Ig) dans les 12 semaines précédant l'inclusion
  4. Tout traitement antérieur par alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4, irradiation corporelle totale ou greffe de moelle osseuse
  5. Tout traitement antérieur à la biotine au cours du dernier mois précédant le dépistage
  6. Traitement antérieur par mitoxantrone, cyclosporine ou cladribine au cours des 96 dernières semaines
  7. Traitement antérieur par azathioprine, cyclophosphamide, mycophénolate mofétil, méthotrexate ou laquinimod au cours des 24 dernières semaines

  8. Traitement antérieur par le tériflunomide, sauf si une procédure d'élimination accélérée est mise en place avant la visite de dépistage. Procédure d'élimination accélérée après l'arrêt du traitement par le tériflunomide :

     1. la cholestyramine 8g est administrée 3 fois par jour pendant 11 jours, ou la cholestyramine 4g trois fois par jour peut être utilisée, si la cholestyramine 8g trois fois par jour n'est pas bien tolérée,
     2. alternativement, 50 g de charbon actif en poudre sont administrés toutes les 12 heures pendant une période de 11 jours
  9. Traitement antérieur par natalizumab au cours des 12 dernières semaines
  10. Traitement antérieur par fingolimod ou fumarate de diméthyle si, au départ, le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normalité (LLN). Outre le nombre de lymphocytes dans les limites normales, 12 semaines d'une période de sevrage du fingolimod ou du fumarate de diméthyle seraient nécessaires avant le début de l'administration de l'ocrélizumab
  11. Antécédents de pneumonie par aspiration récurrente nécessitant une antibiothérapie
  12. Traitement par fampridine/dalfamipridine (Fampyra®)/Ampyra®) sauf à dose stable pendant ≥ 30 jours avant le dépistage. Dans la mesure du possible, les patients doivent continuer à prendre des doses stables tout au long de la période de traitement de 96 semaines
  13. Traitement par interférons β, acétate de glatiramère, plasmaphérèse ou autres thérapies immunomodulatrices dans les 4 semaines précédant l'inclusioni

Volontaires sains :

1. Incapacité à effectuer une IRM (les contre-indications à l'IRM incluent, mais sans s'y limiter, le poids ≥ 140 kg, le stimulateur cardiaque, les implants cochléaires, la présence de substances étrangères dans l'œil, les clips vasculaires intracrâniens, la chirurgie dans les 6 semaines suivant l'entrée dans l'étude, l'implantation d'un stent coronaire dans les 8 semaines précédant l'heure de l'IRM prévue, contre-indication à l'acide gadotérique, etc.)
2. Impossibilité de réaliser une TEP : grossesse, irradiation de médecine nucléaire dans l'année précédant la visite de référence pour la recherche clinique
3. Présence connue de tout trouble neurologique
4. Grossesse ou allaitement
5. Absence d'accès veineux périphérique
6. Maladie importante et non contrôlée, telle que cardiovasculaire (y compris l'arythmie cardiaque), pulmonaire (y compris la maladie pulmonaire obstructive), rénale, hépatique, endocrinienne ou gastro-intestinale infectieuse, néoplasique ou toute autre maladie importante pouvant empêcher le patient de participer à l'étude
7. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 24 semaines précédant le départ
8. Polymorphisme TSPO indiquant un profil de faible affinité.
9. Traitement par flumitrazépam, triazolam, diazépam