Okrelitsumabin vaikutus aivojen synnynnäiseen immuuni-mikrogliasolujen aktivaatioon MS-taudissa käyttämällä PET-MRI:tä 18F-DPA714:n kanssa (INN-MS)

Sisällyttämiskriteerit kaikille MS-alaryhmille:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Pystyy noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
3. Sosiaaliturvan rekisteröinti
4. Ikä 18-60 vuotta mukaan lukien
5. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää hoitojakson aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

RMS

1. sinulla on varma RMS-diagnoosi, joka on vahvistettu tarkistettujen McDonald 2010 -kriteerien mukaisesti (Polman et al. 2011);
2. Sekundaarisen progressiivisen multippeliskleroosin (SPMS) tai primaarisen progressiivisen multippeliskleroosin (PPMS) puuttuminen historiasta
3. Sinulla on aktiivinen sairaus: Kliinisten relapsien ja/tai MRI-aktiivisuuden määräämä aktiivisuus (kontrastia tehostavat leesiot; uudet tai yksiselitteisesti suurentuvat T2-leesiot arvioidaan vähintään kerran vuodessa (Lublin ym. 2014))
4. Neurologinen stabiilisuus ≥30 päivää ennen sekä seulontaa että lähtötasoa
5. EDSS 0,0–5,5, mukaan lukien, seulonnassa
6. Sairauden kesto ensimmäisestä oireesta alkaen < 15 vuotta
7. ovat saaneet enintään ensilinjan ruiskeena annettavaa hoitoa (esim. IFN:t ja GA, mahdolliset vaihdot tässä luokassa) + 1 muu hoito (esim. teriflunomidi, DMF, fingolimodi, natalitsumabi, vaihto ei ole sallittu tässä ryhmässä). Lisätietoja on kohdassa 6.1.1.2.1

8. Saat suboptimaalisen vasteen viimeksi vastaanotettuun DMT:hen: Suboptimaalinen vaste määritellään vähintään yhdellä seuraavista tapahtumista, kun olet käyttänyt samaa DMT:tä vakaalla annoksella vähintään 6 kuukauden ajan:

   1. Yksi tai useampi kliinisesti raportoitu uusiutuminen
   2. TAI yksi tai useampi T1 Gd:llä tehostettu leesio
   3. TAI yksi tai useampi uusi ja/tai laajentuva T2-leesio magneettikuvauksessa
9. Lisäksi potilailla, jotka saavat vakaita annoksia samaa hyväksyttyä DMT:tä yli vuoden ajan, vähintään yhden yllä mainituista tapahtumista on täytynyt tapahtua tällä DMT-hoidon viimeisten 12 kuukauden aikana.

RMS

1. SPMS:n diagnoosi Lublin et ai. 2014 kriteerit
2. Aiempi RRMS-historia (sinulla on varma RRMS-diagnoosi, vahvistettu tarkistettujen McDonald 2010 -kriteerien mukaisesti
3. Sinulla on ollut aktiivinen sairaus tutkimustuloa edeltäneiden kahden vuoden aikana: Aktiivisuus määräytyy kliinisen pahenemisen ja/tai MRI-aktiivisuuden perusteella (kontrastia tehostavat leesiot; uudet tai yksiselitteisesti suurentuvat T2-leesiot arvioidaan vähintään kerran vuodessa (Lublin et al. 2014))
4. Todisteet vamman etenemisestä, joka ei liity uusiutumiseen kahden vuoden aikana ennen tutkimuksen lähtötasoa. Hoitava lääkäri raportoi viimeisen vuoden etenemisestä ja dokumentoi sairauden etenemisen arviointijärjestelmän tarkistuslistalla (katso liite 1).
5. Eteneminen määritellään tasaisesti lisääntyväksi objektiivisesti dokumentoiduksi neurologiseksi toimintahäiriöksi/vammaiseksi ilman yksiselitteistä toipumista (vaihteluita ja stabiilisuusvaiheita saattaa esiintyä) (Lublin, 2014)
6. Primaarisen progressiivisen multippeliskleroosin tai progressiivisen uusiutuvan multippeliskleroosin puuttuminen seulonnassa
7. EDSS seulonnassa ≤ 6,5 pistettä
8. Pisteytys ≥ 2,0 funktionaalisten järjestelmien (FS) asteikolla pyramidijärjestelmälle, joka johtuu alaraajojen löydöksistä
9. Taudin kesto sekundaaristen progressiivisten MS-oireiden alkamisesta alle 10 vuotta, jos lähtötason EDSS ≤5
10. Taudin kesto sekundaaristen progressiivisten MS-oireiden alkamisesta alle 15 vuotta, jos lähtötason EDSS >5
11. ovat saaneet enintään ensilinjan hoitoja (joko ruiskeena, ts. IFN:t ja GA tai oraalinen, joko teriflunomidi ja dimetyylifumaraatti, mahdolliset vaihdot tässä ryhmässä) + 1 toisen linjan hoito (esim. fingolimodi, natalitsumabi, vaihto ei ole sallittu tässä ryhmässä).

PPMS

1. PPMS:n diagnoosi vuoden 2010 tarkistettujen McDonald-kriteerien mukaisesti:
2. Yksi vuosi taudin etenemisestä (määritetty takautuvasti tai prospektiivisesti)

3. Plus 2 seuraavista kolmesta kriteeristä:

   1. Todisteet DIS:stä aivoissa, jotka perustuvat ≥ 1 T2-leesioon vähintään yhdellä MS-taudille ominaisella alueella (periventrikulaarinen, juxtacortical tai infratentoriaalinen)
   2. Todisteet DIS:stä selkäytimessä, jotka perustuvat ≥ 2 T2-vaurioon selkäytimessä
   3. Positiivinen CSF (isoelektrinen fokusointitodistus oligoklonaalisista juovista ja/tai kohonneesta IgG-indeksistä)
4. Relapsoivan etenevän MS-tautien, toissijaisesti etenevän tai progressiivisen uusiutuvan MS-tautien puuttuminen seulonnassa
5. Todisteet vamman etenemisestä, joka ei liity uusiutumiseen kahden vuoden aikana ennen tutkimuksen lähtötasoa. Hoitava lääkäri raportoi etenemisen viimeisen 2 vuoden aikana ja dokumentoi taudin etenemisen arviointijärjestelmän tarkistuslistalla (katso liite 1).
6. EDSS seulonnassa 2,0–6,5 pistettä
7. Pisteytys ≥ 2,0 funktionaalisten järjestelmien (FS) asteikolla pyramidijärjestelmälle, joka johtuu alaraajojen löydöksistä
8. Taudin kesto MS-oireiden alkamisesta alle 10 vuotta, jos lähtötason EDSS ≤5
9. Taudin kesto MS-oireiden alkamisesta alle 15 vuotta, jos lähtötason EDSS >5

Terveet vapaaehtoiset (20 henkilöä):

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Pystyy noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
3. Sosiaaliturvan rekisteröinti
4. Ikä 18-60 vuotta mukaan lukien

5. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimusjakson aikana ja vähintään yhden syklin ajan PET-MRI:n jälkeen.

   1. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ).
   2. Seuraavat ovat hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä: pelkkää progestiinia sisältävä oraalinen hormonaalinen ehkäisy, jossa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa, miehen tai naisen kondomi spermisidillä tai ilman ja korkki, kalvo tai sieni siittiömyrkkyllä. Miesten kondomin, jossa on korkki, kalvo tai sieni ja spermisidi (kaksoisestemenetelmät) yhdistelmää pidetään hyväksyttävänä
   3. Raskaustestit tehdään jokaisella opintokäynnillä hedelmällisessä iässä oleville naisille.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys suorittaa magneettikuvausta (MRI:n vasta-aiheita ovat paino ≥ 140 kg, sydämentahdistin, sisäkorvaistutteet, vieraiden aineiden läsnäolo silmässä, kallonsisäiset verisuoniklipsit, leikkaus 6 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta, sepelvaltimon stentin istutus 8 viikon sisällä ennen suunniteltua magneettikuvausta, gadoteerihapon vasta-aihe jne.).
2. PET-skannauksen suorittamisen mahdottomuus: raskaus, isotooppilääketieteellinen säteilytys kliinistä tutkimusta edeltävänä vuonna ja vuosi tutkimukseen osallistumisen päättymisen jälkeen, imetys.

3. Muiden neurologisten häiriöiden tunnettu esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

   1. Aiempaa iskeemiset aivoverenkiertohäiriöt (esim. aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus) tai selkäytimen iskemia
   2. Keskushermosto- tai selkäydinkasvain (esim. meningiooma, gliooma) historiassa tai tiedossa
   3. Myelopatian mahdolliset metaboliset syyt (esim. hoitamaton B12-vitamiinin puutos) tai tiedossa
   4. Myelopatian tarttuvia syitä (esim. kuppa, Lymen tauti, ihmisen T-lymfotrooppinen virus 1 (HTLV-1), herpes zoster -myelopatia) historia tai tiedossa esiintyminen
   5. Geneettisesti perinnöllinen etenevä keskushermoston rappeuttava häiriö (esim. perinnöllinen parapareesi; MELAS [mitokondriaalinen myopatia, enkefalopatia, maitohappoasidoosi, aivohalvaus] -oireyhtymä)
   6. Optinen neuromyeliitti
   7. Aiemmat tai tiedossa olevat systeemiset autoimmuunisairaudet, jotka voivat aiheuttaa etenevää neurologista sairautta (esim. lupus, anti-fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Sjogrenin oireyhtymä, Behçetin tauti)
   8. Sarkoidoosin historia tai tunnettu esiintyminen
   9. Aiempi vakava, kliinisesti merkittävä aivo- tai selkäydinvamma (esim. aivoruhje, selkäytimen puristus) - Yleinen terveys:

1. Raskaus tai imetys 2. Mikä tahansa samanaikainen sairaus, joka saattaa vaatia kroonista hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla tai immuunivastetta heikentävillä lääkkeillä tutkimuksen aikana 3. Aiempi tai tällä hetkellä aktiivinen primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos 4. Perifeerisen laskimon pääsyn puute 5. Merkittävä, hallitsematon sairaus 6. Aiemmat vakavat allergiset tai anafylaktiset reaktiot humanisoiduille tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille 7. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] III tai IV toiminnallinen vakavuus) 8. Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-infektio tai muu infektio [mukaan lukien tuberkuloosi [TB] tai epätyypillinen mykobakteerisairaus (mutta ei kuitenkaan kynsisuonten sieni-infektio)] tai mikä tahansa vakava infektiojakso, joka vaatii sairaalahoitoa tai i.v. antibiootit 4 viikon sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä tai oraaliset antibiootit 2 viikon sisällä ennen peruskäyntiä; Huomautus: Aktiivisia infektioita tulee hoitaa ja hallita tehokkaasti ennen mahdollista sisällyttämistä tutkimukseen 9. Toistuvan tai kroonisen infektion historia tai tiedossa oleva esiintyminen 10. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi tyvisolusyöpä, ihon in situ levyepiteelisyöpä ja kohdunkaulan in situ karsinooma, jotka on aiemmin leikattu kokonaan pois dokumentoiduilla ja selkeillä reunoilla 11. Aiempi alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 24 viikon aikana ennen lähtötasoa 12. Hyytymishäiriöiden historia tai laboratoriotodisteet 13. Aiemmat suuret opportunistiset infektiot (esim. kryptokokkoosi, Pneumocystis-keuhkokuume, progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia [PML]) 14. Aiemmin toistuva aspiraatiokeuhkokuume, joka vaatii antibioottihoitoa 15. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle (natriumasetaattitrihydraatti, jääetikka, trehaloosidihydraatti, polysorbaatti 20, injektionesteisiin käytettävä vesi)

• Laboratoriolöydöt:

  1. TSPO-polymorfismi, joka osoittaa alhaisen affiniteettiprofiilin.
  2. Positiivinen seerumin β ihmisen koriongonadotropiini (hCG) mitattuna seulonnassa ja ennen jokaista PET-Scan toimenpidettä
  3. Positiiviset seulontatestit hepatiitti B:lle (hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] positiivinen tai positiivinen hepatiitti B ydinvasta-aine [kokonais HBcAb] vahvistettu positiivisella viruksen DNA-polymeraasiketjureaktiolla [PCR]) tai hepatiitti C:llä (HepCAb)
  4. Lymfosyyttien määrä alle normaalin alarajan (LLN)
  5. CD4-määrä
  6. Absoluuttinen neutrofiilien määrä

• Lääkkeet:

  1. Elävän rokotteen tai heikennetyn elävän rokotteen vastaanottaminen 6 viikon sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä. Harvoissa tapauksissa, kun potilas tarvitsee rokotuksen elävällä rokotteella, seulontajaksoa voidaan pidentää, mutta se ei saa ylittää 8 viikkoa
  2. Hoito millä tahansa tutkimusaineella 24 viikon kuluessa seulonnasta tai tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) tai hoito millä tahansa MS-taudin kokeellisella toimenpiteellä (esim. kroonisen aivo-selkäydinlaskimon vajaatoiminnan hoito)
  3. Hoito Flumitratsepaami, triatsolaami, diatsepaami

• Multippeliskleroosin hoito:

  1. Aikaisempi hoito B-soluihin kohdistetuilla hoidoilla (eli rituksimabi, okrelitsumabi, atasisepti, belimumabi tai ofatumumabi)
  2. Systeeminen kortikosteroidihoito 4 viikon sisällä ennen seulontaa
  3. Hoito IV-immunoglobuliinilla (Ig) 12 viikon sisällä ennen lähtötasoa
  4. Mikä tahansa aikaisempi hoito alemtutsumabilla, daklitsumabilla, anti-CD4:llä, koko kehon säteilytys tai luuytimensiirto
  5. Kaikki aiempi hoito biotiinilla seulontaa edeltävän kuukauden aikana
  6. Aiempi hoito mitoksantronilla, siklosporiinilla tai kladribiinilla viimeisen 96 viikon aikana
  7. Aiempi hoito atsatiopriinilla, syklofosfamidilla, mykofenolaattimofetiililla, metotreksaatilla tai lakvinimodilla viimeisen 24 viikon aikana

  8. Aikaisempi hoito teriflunomidilla, ellei nopeutettua eliminaatiomenettelyä ole toteutettu ennen seulontakäyntiä. Nopeutettu eliminaatioprosessi teriflunomidihoidon lopettamisen jälkeen:

     1. kolestyramiinia 8g annetaan 3 kertaa päivässä 11 päivän ajan, tai voidaan käyttää kolestyramiinia 4g kolmesti päivässä, jos kolestyramiini 8g kolmesti vuorokaudessa ei ole hyvin siedetty,
     2. vaihtoehtoisesti 50 g aktiivihiilijauhetta annetaan 12 tunnin välein 11 päivän ajan
  9. Aiempi natalitsumabihoito viimeisten 12 viikon aikana
  10. Aiempi hoito fingolimodilla tai dimetyylifumaraatilla, jos lymfosyyttien määrä on lähtötilanteessa alle normaalin alarajan (LLN). Lukuun ottamatta lymfosyyttien määrää normaaleissa rajoissa, 12 viikon fingolimodin tai dimetyylifumaraatin huuhtoutumisjakso vaaditaan ennen okrelitsumabin annon aloittamista.
  11. Aiemmin toistuva aspiraatiokeuhkokuume, joka vaatii antibioottihoitoa
  12. Hoito fampridiinilla/dalfamipridiinillä (Fampyra®)/Ampyra®), ellei annoksella ole vakaa ≥ 30 päivää ennen seulontaa. Aina kun mahdollista, potilaiden tulee pysyä vakailla annoksilla koko 96 viikon hoitojakson ajan
  13. Hoito beeta-interferoneilla, glatirameeriasetaatilla, plasmafereesillä tai muilla immunomodulatorisilla hoidoilla 4 viikon sisällä ennen lähtötilannetta

Terveet vapaaehtoiset:

1. Kyvyttömyys suorittaa magneettikuvausta (MRI:n vasta-aiheita ovat paino ≥ 140 kg, sydämentahdistin, sisäkorvaistutteet, vieraiden aineiden läsnäolo silmässä, kallonsisäiset verisuoniklipsit, leikkaus 6 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta, sepelvaltimostentin istutus 8 viikon sisällä ennen suunniteltua magneettikuvausta, vasta-aihe acid gadotericille jne.)
2. PET-skannauksen suorittamisen mahdottomuus: raskaus, isotooppilääketieteellinen säteilytys kliinisen tutkimuksen peruskäyntiä edeltävänä vuonna
3. Kaikkien neurologisten häiriöiden tiedossa
4. Raskaus tai imetys
5. Perifeerisen laskimon pääsyn puute
6. Merkittävä, hallitsematon sairaus, kuten sydän- ja verisuonisairaus (mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt), keuhkosairaus (mukaan lukien obstruktiivinen keuhkosairaus), munuaisten, maksan, endokriininen tai maha-suolikanavan infektio, kasvain tai mikä tahansa muu merkittävä sairaus, joka voi estää potilasta osallistumasta tutkimukseen
7. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 24 viikon aikana ennen lähtötilannetta
8. TSPO-polymorfismi, joka osoittaa alhaisen affiniteettiprofiilin.
9. Hoito Flumitratsepaami, triatsolaami, diatsepaami