Effetto di Ocrelizumab sull'attivazione delle cellule microgliali immunitarie innate del cervello nella SM utilizzando PET-MRI con 18F-DPA714 (INN-MS)

Criteri di inclusione per tutti i sottogruppi SM:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
3. Iscrizione alla previdenza sociale
4. Età 18 - 60 anni inclusi
5. Per le donne in età fertile: consenso all'uso di un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

RMS

1. Avere una diagnosi definitiva di RMS, confermata secondo i criteri McDonald 2010 rivisti (Polman et al. 2011);
2. Assenza di storia di sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) o storia di sclerosi multipla primaria progressiva (PPMS)
3. Avere una malattia attiva: attività determinata da recidive cliniche e/o attività MRI (lesioni che aumentano il contrasto; lesioni T2 nuove o inequivocabilmente ingrandite valutate almeno una volta all'anno (Lublin et al. 2014))
4. Stabilità neurologica per ≥30 giorni prima sia dello screening che del basale
5. EDSS da 0,0 a 5,5 inclusi, allo screening
6. Avere una durata della malattia, dal primo sintomo, < 15 anni
7. Non aver ricevuto più trattamenti iniettabili di prima linea (ad es. IFN e GA, possibili cambi all'interno di questa classe) + 1 altro trattamento (es. teriflunomide, DMF, fingolimod, natalizumab, nessun passaggio consentito all'interno di questo gruppo). Maggiori dettagli nella sezione 6.1.1.2.1

8. Avere una risposta subottimale all'ultimo DMT ricevuto: una risposta subottimale è definita dal verificarsi di almeno uno dei seguenti eventi pur essendo in una dose stabile dello stesso DMT per almeno 6 mesi:

   1. Una o più recidive clinicamente riportate
   2. OPPURE una o più lesioni T1 potenziate da Gd
   3. OPPURE una o più lesioni T2 nuove e/o in espansione alla RM
9. Inoltre, nei pazienti che ricevono dosi stabili dello stesso DMT approvato per più di un anno, almeno uno degli eventi di cui sopra deve essersi verificato negli ultimi 12 mesi di trattamento con questo DMT.

RMS

1. Diagnosi di SMSP secondo Lublin et al. Criteri 2014
2. Storia precedente di SMRR (Avere una diagnosi definitiva di SMRR, confermata secondo i criteri McDonald 2010 rivisti
3. Avere una malattia attiva durante i due anni precedenti l'ingresso nello studio: attività determinata da ricadute cliniche e/o attività di risonanza magnetica (lesioni che aumentano il contrasto; lesioni T2 nuove o inequivocabilmente ingrandite valutate almeno una volta l'anno (Lublin et al. 2014))
4. Evidenza di qualsiasi progressione della disabilità non correlata alla ricaduta entro il periodo di 2 anni prima del basale dello studio. La progressione nell'ultimo anno sarà segnalata dal medico curante e documentata utilizzando una lista di controllo del sistema di valutazione della progressione della malattia (vedere Appendice 1)
5. La progressione è definita come una disfunzione/disabilità neurologica oggettivamente documentata in costante aumento senza recupero inequivocabile (possono verificarsi fluttuazioni e fasi di stabilità) (Lublin, 2014)
6. Assenza di storia di sclerosi multipla primaria progressiva o sclerosi multipla progressiva recidivante allo screening
7. EDSS allo screening ≤ 6,5 punti
8. Punteggio ≥ 2,0 sulla scala dei sistemi funzionali (FS) per il sistema piramidale dovuto a reperti degli arti inferiori
9. Durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi della SM secondariamente progressiva inferiore a 10 anni se EDSS al basale ≤5
10. Durata della malattia dall'esordio dei sintomi della SM secondariamente progressiva inferiore a 15 anni se EDSS al basale >5
11. Non aver ricevuto più trattamenti di prima linea (iniettabili, ad es. IFN e GA, o per via orale, teriflunomide e dimetilfumarato, possibili switch all'interno di questo gruppo) + 1 trattamento di seconda linea (ad esempio, fingolimod, natalizumab, nessun passaggio consentito all'interno di questo gruppo).

PPMS

1. Diagnosi di PPMS secondo i criteri McDonald rivisti nel 2010:
2. Un anno di progressione della malattia (determinata retrospettivamente o prospetticamente)

3. Più 2 dei 3 seguenti criteri:

   1. Evidenza di DIS nel cervello basata su ≥ 1 lesioni T2 in almeno 1 area caratteristica per la SM (periventricolare, iuxtacorticale o infratentoriale)
   2. Evidenza di DIS nel midollo spinale basata su ≥ 2 lesioni T2 nel midollo
   3. CSF positivo (evidenza di focalizzazione isoelettrica di bande oligoclonali e/o indice di IgG elevato)
4. Assenza di storia di sclerosi multipla recidivante remittente, secondaria progressiva o sclerosi multipla recidivante progressiva allo screening
5. Evidenza di qualsiasi progressione della disabilità non correlata alla ricaduta entro il periodo di 2 anni prima del basale dello studio. La progressione negli ultimi 2 anni sarà segnalata dal medico curante e documentata utilizzando una lista di controllo del sistema di valutazione della progressione della malattia (vedere Appendice 1)
6. EDSS allo screening tra 2,0 e 6,5 punti
7. Punteggio ≥ 2,0 sulla scala dei sistemi funzionali (FS) per il sistema piramidale dovuto a reperti degli arti inferiori
8. Durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi della SM inferiore a 10 anni se EDSS al basale ≤5
9. Durata della malattia dall'insorgenza dei sintomi della SM inferiore a 15 anni se EDSS al basale >5

Volontari sani (20 soggetti):

1. Modulo di consenso informato firmato
2. In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
3. Iscrizione alla previdenza sociale
4. Età 18 - 60 anni inclusi

5. Per le donne in età fertile: accordo per utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il periodo di ricerca e per almeno 1 ciclo dopo la PET-MRI.

   1. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ).
   2. I seguenti sono metodi contraccettivi accettabili: contraccezione ormonale orale a base di solo progestinico, in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la principale modalità di azione, preservativo maschile o femminile con o senza spermicida e cappuccio, diaframma o spugna con spermicida. Una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera) è considerata accettabile
   3. I test di gravidanza saranno eseguiti ad ogni visita di studio per le donne in età fertile.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di completare una risonanza magnetica (le controindicazioni per la risonanza magnetica includono, ma non sono limitate a, peso ≥ 140 kg, pacemaker, impianti cocleari, presenza di sostanze estranee nell'occhio, clip vascolari intracraniche, intervento chirurgico entro 6 settimane dall'ingresso nello studio, stent coronarico impiantato entro 8 settimane prima del momento della risonanza magnetica prevista, controindicazione all'acido gadoterico ecc.).
2. Impossibilità di completare una scansione PET: gravidanza, irradiazione di medicina nucleare nell'anno precedente la visita di riferimento per la ricerca clinica e un anno dopo la fine della loro partecipazione allo studio, allattamento.

3. Presenza nota di altri disturbi neurologici, inclusi ma non limitati a quanto segue:

   1. Storia di disturbi cerebrovascolari ischemici (ad es. ictus, attacco ischemico transitorio) o ischemia del midollo spinale
   2. Anamnesi o presenza nota di tumore del sistema nervoso centrale o del midollo spinale (ad es. meningioma, glioma)
   3. Anamnesi o presenza nota di potenziali cause metaboliche di mielopatia (ad esempio, carenza di vitamina B12 non trattata)
   4. Anamnesi o presenza nota di cause infettive di mielopatia (ad es. sifilide, malattia di Lyme, virus T-linfotropico umano 1 (HTLV-1), mielopatia da herpes zoster)
   5. Storia di disturbo degenerativo progressivo del SNC geneticamente ereditato (ad esempio, paraparesi ereditaria; sindrome MELAS [miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ictus])
   6. Neuromielite ottica
   7. Anamnesi o presenza nota di disturbi autoimmuni sistemici che potenzialmente causano una malattia neurologica progressiva (ad esempio, lupus, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren, malattia di Behçet)
   8. Storia o presenza nota di sarcoidosi
   9. Anamnesi di grave trauma cerebrale o del midollo spinale clinicamente significativo (ad esempio, contusione cerebrale, compressione del midollo spinale) - Stato di salute generale:

1. Gravidanza o allattamento 2. Qualsiasi malattia concomitante che possa richiedere un trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o farmaci immunosoppressori durante il corso dello studio 3. Storia o immunodeficienza primaria o secondaria attualmente attiva 4. Mancanza di accesso venoso periferico 5. Malattia significativa e non controllata , come cardiovascolare (inclusa l'aritmia cardiaca), polmonare (inclusa la malattia polmonare ostruttiva), renale, epatica, endocrina o gastrointestinale o qualsiasi altra malattia significativa che possa precludere al paziente la partecipazione allo studio 6. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini 7. Insufficienza cardiaca congestizia (gravità funzionale New York Heart Association [NYHA] III o IV) 8. Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica attiva nota o altra infezione [compresa la tubercolosi [TB] o malattia micobatterica atipica (ma escluse le infezioni fungine del letto ungueale)] o qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con e.v. antibiotici entro 4 settimane prima della visita basale o antibiotici orali entro 2 settimane prima della visita basale; Nota: le infezioni attive devono essere trattate e controllate efficacemente prima di una possibile inclusione nello studio 9. Anamnesi o presenza nota di infezione ricorrente o cronica 10. Storia di malignità, inclusi tumori solidi e neoplasie ematologiche, ad eccezione del carcinoma a cellule basali, del carcinoma a cellule squamose in situ della pelle e del carcinoma in situ della cervice dell'utero che sono stati precedentemente completamente asportati con margini documentati e chiari 11. Anamnesi di abuso di alcol o droghe nelle 24 settimane precedenti il ​​basale 12. Anamnesi o evidenza di laboratorio di disturbi della coagulazione 13. Storia di infezioni opportunistiche maggiori (es. criptococcosi, polmonite da Pneumocystis, leucoencefalopatia multifocale progressiva [PML]) 14. Storia di polmonite ab ingestis ricorrente che richiede terapia antibiotica 15. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (acetato di sodio triidrato, acido acetico glaciale, trealosio diidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili)

• Risultati di laboratorio:

  1. Polimorfismo TSPO che indica un basso profilo di affinità.
  2. β gonadotropina corionica umana (hCG) sierica positiva misurata allo screening e prima di ogni procedura PET-Scan
  3. Test di screening positivi per l'epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo o anticorpo core dell'epatite B positivo [HBcAb totale] confermato da una reazione a catena della DNA polimerasi virale positiva [PCR]) o epatite C (HepCAb)
  4. Conta dei linfociti al di sotto del limite inferiore della norma (LLN)
  5. Conta CD4
  6. Conta assoluta dei neutrofili

• Farmaci:

  1. Ricezione di un vaccino vivo o di un vaccino vivo attenuato entro 6 settimane prima della visita di riferimento. In rari casi in cui il paziente richiede la vaccinazione con un vaccino vivo, il periodo di screening può essere esteso ma non può superare le 8 settimane
  2. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 24 settimane dallo screening o cinque emivite del farmaco sperimentale (qualunque sia il più lungo) o trattamento con qualsiasi procedura sperimentale per la SM (ad esempio, trattamento per insufficienza venosa cerebrospinale cronica)
  3. Trattamento con Flumitrazepam, triazolam, diazepam

• Trattamento della sclerosi multipla:

  1. Precedente trattamento con terapie mirate alle cellule B (ad esempio rituximab, ocrelizumab, atacicept, belimumab o ofatumumab)
  2. Terapia con corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti lo screeningii
  3. Trattamento con immunoglobulina (Ig) EV entro 12 settimane prima del basale
  4. Qualsiasi precedente trattamento con alemtuzumab, daclizumab, anti-CD4, irradiazione corporea totale o trapianto di midollo osseo
  5. Qualsiasi precedente trattamento con biotina nell'ultimo mese prima dello screening
  6. Precedente trattamento con mitoxantrone, ciclosporina o cladribina nelle ultime 96 settimane
  7. Precedente trattamento con azatioprina, ciclofosfamide, micofenolato mofetile, metotrexato o laquinimod nelle ultime 24 settimane

  8. Precedente trattamento con teriflunomide, a meno che non venga implementata una procedura di eliminazione accelerata prima della visita di screening. Procedura di eliminazione accelerata dopo l'interruzione del trattamento con teriflunomide:

     1. la colestiramina 8 g viene somministrata 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni, oppure si può usare la colestiramina 4 g tre volte al giorno, se la colestiramina 8 g tre volte al giorno non è ben tollerata,
     2. in alternativa si somministrano 50 g di carbone attivo in polvere ogni 12 ore per un periodo di 11 giorni
  9. Precedente trattamento con natalizumab nelle ultime 12 settimane
  10. Precedente trattamento con fingolimod o dimetilfumarato se al basale la conta dei linfociti è inferiore al limite inferiore di normalità (LLN). A parte la conta dei linfociti entro intervalli normali, sarebbero necessarie 12 settimane di un periodo di sospensione di fingolimod o dimetilfumarato prima dell'inizio della somministrazione di ocrelizumab
  11. Storia di polmonite ab ingestis ricorrente che richiede terapia antibiotica
  12. Trattamento con fampridina/dalfamipridina (Fampyra®)/Ampyra®) a meno che non sia in dose stabile per ≥ 30 giorni prima dello screening. Ove possibile, i pazienti devono mantenere dosi stabili per tutto il periodo di trattamento di 96 settimane
  13. Trattamento con interferoni beta, glatiramer acetato, plasmaferesi o altre terapie immunomodulatorie entro 4 settimane prima del basalei

Volontari sani:

1. Incapacità di completare una risonanza magnetica (le controindicazioni per la risonanza magnetica includono, ma non sono limitate a, peso ≥ 140 kg, pacemaker, impianti cocleari, presenza di sostanze estranee nell'occhio, clip vascolari intracraniche, intervento chirurgico entro 6 settimane dall'ingresso nello studio, stent coronarico impiantato entro 8 settimane prima dell'ora della risonanza magnetica prevista, controindicazione all'acido gadoterico ecc.)
2. Impossibilità di completare una scansione PET: gravidanza, irradiazione di medicina nucleare nell'anno precedente la visita di riferimento per la ricerca clinica
3. Presenza nota di eventuali disturbi neurologici
4. Gravidanza o allattamento
5. Mancanza di accesso venoso periferico
6. Malattie significative e non controllate, come malattie cardiovascolari (incluse aritmie cardiache), polmonari (incluse malattie polmonari ostruttive), infettive renali, epatiche, endocrine o gastrointestinali, neoplasiche o qualsiasi altra malattia significativa che possa precludere al paziente la partecipazione allo studio
7. Storia di abuso di alcol o droghe nelle 24 settimane precedenti il ​​basale
8. Polimorfismo TSPO che indica un basso profilo di affinità.
9. Trattamento con Flumitrazepam, triazolam, diazepam