RR CLL 患者におけるイブルチニブ導入後のベネトクラクスとイブルチニブの併用
再発/難治性慢性リンパ球性白血病患者におけるイブルチニブ導入後、ベネトクラックスとイブルチニブの併用。多施設、非盲検、第 II 相試験
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
再発または難治性の慢性リンパ性白血病 (RR CLL) 患者の標準治療は大幅に変更されました。 一次治療から 3 年以内に再発した患者に対する現在の標準は、使用した一次治療レジメンを繰り返すことです。 これは、一次治療で予想されるように、重大な免疫抑制と感染性合併症のリスク、および無イベント生存期間の短縮をもたらします。 難治性疾患、早期再発または新たな TP53 欠損クローンを有する患者に対する現在の標準は、進行または毒性が生じるまでの継続療法として、イブルチニブ、イデラリシブ + リツキシマブまたはベネトクラクスによる標的治療です。
根拠:
ベネトクラクスとイブルチニブはどちらも、組み合わせて使用した場合の忍容性が単剤に劣らない経口薬です。 ベネトクラクスとイブルチニブは、解剖学的コンパートメント全体で疾患を除去する上で補完的な活性を持っています。 イブルチニブは、継続的な治療にもかかわらず小さなリンパ球増加が持続する可能性がある血液よりもリンパ節で活性が高くなります。 逆に、ベネトクラクスはリンパ節よりも血液と骨髄 (BM) で活性が高いようです。 イブルチニブとベネトクラクスを組み合わせることにより、細胞はイブルチニブによって組織から血流に動員され、ベネトクラクスによって血中で殺されます。 一貫して、ベネトクラクスとイブルチニブの併用により、かなりの割合の患者で検出不能な微小残存病変（MRD陰性）を達成できます。 イブルチニブ単剤療法の導入段階で得られる穏やかな減量により、ベネトクラクスのまれな有害事象（AE）である腫瘍崩壊症候群（TLS）のリスクが低いサイズに疾患が再形成されたときに、ベネトクラクスを開始できる可能性があります。 MRD に基づく治療期間により、ネガティブな状態に達した患者は、薬物を使用しない間隔を取り、医療化を減らすことができ、長期的な安全性、薬物相互作用、生活の質に対する継続的な治療の潜在的な、まだ完全には知られていない影響をすべて回避できる可能性があります。 、治療へのコンプライアンス、および経済的持続可能性。
この試験の主な目的は、試験治療を 30 サイクル行った後の有効性を評価することです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Aarau、スイス、CH-5001
- Kantonsspital Aarau
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Basel、スイス、4031
- Universitätsspital Basel
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Bellinzona、スイス、6501
- IOSI - Ospedale San Giovanni
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Bern、スイス、3010
- Inselspital
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Chur、スイス、7000
- Kantonsspital Graubünden
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Liestal、スイス、CH-4410
- Kantonsspital Liestal
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Lucerne、スイス、6000
- Luzerner Kantonsspital
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Münsterlingen、スイス、8596
- Kantonsspital Münsterlingen
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Thun、スイス、3600
- Spital STS AG Thun
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Winterthur、スイス、8401
- Kantonsspital Winterthur
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Zurich、スイス、8091
- UniversitätsSpital Zürich
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -登録前および試験固有の手順の前に、スイスの法律およびICH / GCP規制に従って書面によるインフォームドコンセント
- -細胞学的および免疫表現型的に確認された再発/難治性CLL（17p欠失および/またはTP53変異の状態、および最後の前の治療からの寛解期間に関係なく）
-慢性リンパ球性白血病（iwCLL）基準に関する国際ワークショップで定義された全身治療を必要とする患者（次の適応症の少なくとも1つを満たす必要があります）：
- -貧血および/または血小板減少症の発症または悪化によって明らかにされる進行性骨髄不全の証拠。 -Hb < 100 g/L または血小板数 < 100x109/L のカットオフレベル
- 重度（すなわち、左肋骨縁から6cm以上下）または進行性または症候性の脾腫
- 巨大なリンパ節（すなわち、最長直径が10cm以上）または進行性または症候性のリンパ節腫脹
- 2か月間で50%以上の増加を伴う進行性リンパ球増加、または6か月未満のリンパ球倍加時間
- -以下のいずれかによって定義される疾患関連の症状：（a）過去6か月以内に10％以上の意図しない体重減少。 (b) 著しい疲労 (すなわち、ECOG PS 2 以下; 仕事ができない、または通常の活動を行うことができない)。 (c) 38.0°以上の発熱 C 感染の証拠なしに 2 週間以上。 (d) 感染の形跡がない 1 か月以上の寝汗
- 年齢 18 歳以上
- WHOパフォーマンスステータス0-2
血液学的機能:
- -絶対好中球数（ANC）≥1 x 109 / LまたはANC <1 x 109 / L、基礎となるCLLに起因する場合（成長因子サポートはスクリーニング後に投与される場合があります）
- 血小板数≧30×109/L
肝機能：
- -ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート病≤3.0 x ULNの患者を除く）
- -ALTおよびAST≤3.0 x ULN
- 腎機能: クレアチニンクリアランス > 30 mL/分 (機関の基準または Cockcroft-Gault の公式に従って計算
- 次のような現地検査室の参照範囲ごとの適切な凝固パラメータ: 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) および国際正規化比 (INR) ≤ 1.5 × ULN
- 出産の可能性がある女性は効果的な避妊法を使用しており、妊娠中または授乳中ではなく、試験治療中およびその後の 30 日間は妊娠しないことに同意します。 -妊娠の可能性があるすべての女性には、試験に参加する前に妊娠検査が陰性であることが必要です
- 男性は、試験治療中およびその後の 3 か月間、子供の父親にならないことに同意します。
- -患者は、錠剤/カプセル全体として治験薬を飲み込むことができ、喜んで飲み込む
- -患者はトランスレーショナルリサーチに参加する意思がある
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす潜在的な患者は、試験への参加から除外する必要があります。
- CLLの変換（つまり リヒター形質転換、前リンパ球性白血病）
- 以前に悪性腫瘍があり、根治目的で治療を受けた患者は、その悪性腫瘍のすべての治療が登録の少なくとも2年前に完了しており、登録時に患者に疾患の証拠がない場合に適格です。 再発リスクが低い悪性腫瘍および/または遅発性再発のない悪性腫瘍では、2年未満が許容されます
- ベネトクラクスおよび/またはイブルチニブによる前治療
- -登録前3週間以内の大手術および全身抗がん治療
- 抗腫瘍目的のステロイド療法;強力で中等度の CYP3A 阻害剤。強力および中等度の CYP3A インデューサーは、治験薬の初回投与の少なくとも 7 日前に中止する必要があります (http://medicine.iupui.edu/ を参照)。 および例のための便利なツール)
- -重度または制御不能な心血管疾患（うっ血性心不全NYHA IIIまたはIV）、不安定狭心症、過去6か月以内の心筋梗塞の病歴、投薬を必要とする重度の不整脈（心房細動または直接経口抗凝固薬（DOAC）による発作性上室性頻拍を除く） 、アスピリンまたは低分子量ヘパリン (LMWH) を使用するが、ビタミン K 拮抗薬を使用しない)、有意な QT 延長、制御不能な高血圧
- -登録前6か月以内の脳血管障害または頭蓋内出血の病歴および既知の出血性疾患（例：フォン・ヴィレブランド病または血友病）
- -進行性多巣性白質脳症（PML）が確認された病歴のある患者
- -ワルファリンまたはフェノプロクモンまたは他のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法を必要とする付随疾患。 第Xa因子阻害剤で治療されている患者（例： リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン)、直接トロンビン阻害剤 (例: ダビガトラン）LMWH、または抗血小板薬（例： アスピリン、クロピドグレル）を含めることができますが、イブルチニブによる治療中の出血の潜在的なリスクについて適切に通知する必要があります
- -吸収不良症候群または経腸投与を妨げる他の状態
- -静脈内抗菌薬治療を必要とする制御されていないアクティブな全身感染症
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。 -活動性のB型肝炎感染（検出可能なHBV DNA、HBe抗原またはHBs抗原の存在として定義）。 -以前のワクチン接種の血清学的証拠がある患者（HBsAg陰性、抗HBs抗体陽性、抗HBc抗体陰性）は適格です。 HBsAg 陰性/HBsAb 陽性であるが HBcAb 陽性の患者は、HBV DNA が陰性であれば適格です。 ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって血漿中の検出可能な C 型肝炎リボ核酸 (RNA) によって定義される活動性 C 型肝炎
- -活動的で制御されていない自己免疫現象（自己免疫性溶血性貧血または免疫性血小板減少症） プレドニゾン用量または同等の1日20mgを超えるステロイド療法を必要とする
- -治験薬または治験薬の成分に対する既知の過敏症
- -キサンチンオキシダーゼ阻害剤とラスブリカーゼの両方に対する既知のアレルギー
- -その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または研究者の意見では、臨床試験への参加または治験薬の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または試験結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または患者を登録に不適切にする可能性があるこの試練に
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ベネトクラクス + イブルチニブ
イブルチニブ導入後、ベネトクラクスとイブルチニブをサイクル 31 まで投与。
併用療法は、維持療法として継続するか、MRD-neg CR/CRi の状態に応じて中止します。
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患者は、イブルチニブ単剤療法を 6 サイクル (サイクル = 28 日)、1 日用量 420 mg (3x 140 mg) で受けます。 ベネトクラクスは、サイクル 7 から始まるイブルチニブ治療に毎週の用量増加として追加されます (20 mg、C7 1-7 日目; 50 mg、C7 8-14 日目; 100 mg、C7 15-21 日目; 200 mg、C7 22 日目) -28; 400 mg、C8-31 1～28 日目）。 ベネトクラクス (400 mg d1-28) とイブルチニブ (420 mg d1-28) は、サイクル 31 まで継続します。 MRD 陰性の CR/CRi 患者に応じて、サイクル 31 から最大 5 年まで併用療法を継続するか (維持)、または治療を中止します (観察)。
他の名前：
ベネトクラクスは、サイクル 7 から始まるイブルチニブ治療に毎週の用量増加として追加されます (20 mg、C7 1-7 日目; 50 mg、C7 8-14 日目; 100 mg、C7 15-21 日目; 200 mg、C7 22 日目) -28; 400 mg、C8-31 1～28 日目）。 ベネトクラクス (400 mg d1-28) とイブルチニブ (420 mg d1-28) は、サイクル 31 まで継続します。 MRD 陰性の CR/CRi 患者に応じて、サイクル 31 から最大 5 年まで併用療法を継続するか (維持)、または治療を中止します (観察)。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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サイクル 30 の終わりに MRD 陰性 CR/CRi
時間枠：840日後（1周期＝28日）
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MRD-neg (検出不能な最小残存病変) 完全寛解/骨髄回復が不完全な完全寛解 CR/CRi 率は、以下を達成した患者の割合として定義されます。
サイクル 30 (+/- 14 日) の終わりに応答または MRD BM 評価のない患者は、非応答者 (主要エンドポイントの失敗) としてカウントされます。 |
840日後（1周期＝28日）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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30 サイクル終了時の ORR
時間枠：840日後（1周期＝28日）
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ORR (全奏効率) は、iwCLL ガイドライン (2018 年) に従って CR/CRi または PR を達成した患者の割合として定義され、サイクル 30 (+/- 14 日) の終わりに評価されます。
サイクル 30 (+/- 14 日) の終わりに応答評価がなかった患者は、非応答者としてカウントされます。
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840日後（1周期＝28日）
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サイクル 30 終了時の CR/CRi 率
時間枠：840日後（1周期＝28日）
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CR/CRi 率 (完全寛解/不完全な骨髄回復を伴う完全寛解) は、iwCLL ガイドライン (2018) に従って CR/CRi を達成した患者の割合として定義され、サイクル 30 (+/- 14日間）。
サイクル 30 (+/- 14 日) の終わりに応答評価がなかった患者は、非応答者としてカウントされます。
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840日後（1周期＝28日）
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最良の応答に基づく CR/CRi レート
時間枠：サイクル 7、13、19、25、および 31 の 1 日目 (1 サイクル = 28 日)
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最良奏効に基づく CR/CRi 率は、iwCLL ガイドライン (2018 年) に従って維持療法を含む試験治療中に最良奏功として CR/CRi を達成した患者の割合として定義されます。
ベースライン後の反応評価のない患者は、非反応者としてカウントされます。
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サイクル 7、13、19、25、および 31 の 1 日目 (1 サイクル = 28 日)
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MRDマイナス率
時間枠：サイクル 7、13、19、25、および 31 の 1 日目 (1 サイクル = 28 日)
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MRD陰性率は、維持を含む試験治療中の任意の時点でMRD陰性を達成した患者の割合として定義されます。
ベースライン後のMRD評価がない患者は、MRD陽性患者としてカウントされます。
MRD ステータスは PB または BM から評価されるため、PB MRD 陰性率と BM MRD 陰性率の両方が計算されます。
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サイクル 7、13、19、25、および 31 の 1 日目 (1 サイクル = 28 日)
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：169 日目、337 日目、505 日目、673 日目、841 日目、5 年間まで毎年、試験治療の終了と予定外 (進行が疑われる場合)
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PFS は、登録から iwCLL 基準による進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されます。
分析時にイベントが発生していない患者、およびイベントがない状態で新しい抗白血病治療を開始している患者は、新しい抗白血病治療を開始する前に非進行を示す最後の腫瘍評価の日付で打ち切られます。
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169 日目、337 日目、505 日目、673 日目、841 日目、5 年間まで毎年、試験治療の終了と予定外 (進行が疑われる場合)
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Davide Rossi, MD、Institute of Southern Switzerland IOSI, Bellinzona
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SAKK 34/17
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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