Ibrutinib bevezető, majd Venetoclax Plus Ibrutinib RR CLL-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés a svájci törvények és az ICH/GCP előírásai szerint a regisztráció előtt és bármilyen vizsgálati eljárás előtt
• Citológiailag és immunfenotípusosan igazolt relapszusos/refrakter CLL (függetlenül a 17p deléció és/vagy TP53 mutáció állapotától és a remisszió időtartamától az előző kezeléshez képest)

• A krónikus limfoid leukémia (iwCLL) kritériumairól szóló nemzetközi műhelymunka által meghatározott szisztémás kezelésre szoruló betegek (a következő indikációk közül legalább egynek teljesülnie kell):

  • Progresszív csontvelő-elégtelenség bizonyítéka, amely anémia és/vagy thrombocytopenia kialakulásában vagy súlyosbodásában nyilvánul meg. A Hb határértéke < 100 g/l vagy a vérlemezkeszám < 100x109/L
  • Masszív (azaz ≥ 6 cm-rel a bal bordaszegély alatt) vagy progresszív vagy tünetekkel járó splenomegalia
  • Masszív csomópontok (azaz ≥ 10 cm átmérőjű leghosszabb) vagy progresszív vagy tüneti lymphadenopathia
  • Progresszív limfocitózis ≥ 50%-os növekedéssel 2 hónapon keresztül, vagy a limfocita megkettőződési ideje 6 hónapnál rövidebb
  • Betegséggel összefüggő tünetek a következők bármelyike ​​szerint: (a) Nem szándékos súlyvesztés ≥ 10% az elmúlt 6 hónapban. (b) Jelentős fáradtság (azaz ECOG PS 2 vagy rosszabb; nem tud dolgozni, vagy képtelen a szokásos tevékenységek elvégzésére). (c) Láz ≥38,0° C 2 vagy több hétig fertőzés jele nélkül. (d) Éjszakai izzadás ≥ 1 hónapig fertőzés bizonyítéka nélkül
• Életkor legalább 18 év
• WHO teljesítmény állapota 0-2

• Hematológiai funkció:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1 x 109/l vagy ANC < 1 x 109/L, ha az alap CLL-nek tulajdonítható (szűrés után növekedési faktor támogatás adható)
  • Thrombocytaszám ≥ 30 x 109/L

• Májfunkció:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve Gilbert-kórban ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT és AST ≤ 3,0 x ULN
• Vesefunkció: Kreatinin-clearance > 30 ml/perc (az intézményi szabványok szerint vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva
• Megfelelő véralvadási paraméterek helyi laboratóriumi referenciatartományonként az alábbiak szerint: aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) és nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN
• A fogamzóképes nők hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak, nem terhesek és nem szoptatnak, és vállalják, hogy nem esnek teherbe a próbakezelés alatt és az azt követő 30 napon belül. Minden fogamzóképes nőnek negatív terhességi tesztet kell végeznie a vizsgálatba való bevonása előtt
• A férfiak vállalják, hogy nem vállalnak gyermeket a próbakezelés alatt és azt követően 3 hónapig
• A páciens képes és hajlandó lenyelni a próbagyógyszert egész tabletta/kapszula formájában
• A páciens hajlandó részt venni a transzlációs kutatásban

Kizárási kritériumok:

Minden olyan potenciális beteget, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, ki kell zárni a vizsgálatból.

• A CLL transzformációja (pl. Richter-transzformáció, prolimfocitikus leukémia)
• Azok a betegek, akiknek korábban rosszindulatú daganata volt, és gyógyító szándékkal kezelték, akkor jogosultak arra, hogy a rosszindulatú daganat összes kezelését legalább 2 évvel a regisztráció előtt befejezték, és a betegnél a regisztrációkor nincs bizonyíték a betegségre. Kevesebb mint 2 év elfogadható olyan rosszindulatú daganatok esetében, amelyeknél alacsony a kiújulás kockázata és/vagy nincs késői kiújulás
• Előzetes venetoclax és/vagy ibrutinib kezelés
• Nagy műtét és bármilyen szisztémás rákellenes kezelés a regisztrációt megelőző 3 héten belül
• Szteroidterápia daganatellenes szándékra; erős és közepes CYP3A inhibitorok; Az erős és mérsékelt CYP3A induktorok alkalmazását le kell állítani legalább 7 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (lásd: http://medicine.iupui.edu/ és hasznos eszközök példákhoz)
• Súlyos vagy kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegség (pangásos szívelégtelenség NYHA III vagy IV), instabil angina pectoris, szívizominfarktus az elmúlt hat hónapban, súlyos szívritmuszavarok, amelyek gyógyszeres kezelést igényelnek (kivéve a pitvarfibrillációt vagy a paroxizmális supraventricularis tachycardiát direkt orális antikoagulánsok (DOAC) mellett) , Aszpirin vagy kis molekulatömegű heparinok (LMWH), de nem K-vitamin antagonista, jelentős QT-megnyúlás, kontrollálatlan magas vérnyomás
• Cerebrovascularis baleset vagy intracranialis vérzés a kórelőzményben a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül és ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór vagy hemofília)
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) szerepel
• Egyidejű betegségek, amelyek véralvadásgátló kezelést igényelnek warfarinnal vagy fenoprokumonnal vagy más K-vitamin antagonistákkal. Xa faktor inhibitorokkal kezelt betegek (pl. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran) LMWH, vagy vérlemezke-ellenes szerek (pl. aszpirin, klopidogrél) szerepelhet, de megfelelően tájékoztatni kell az ibrutinib-kezelés alatti vérzés lehetséges kockázatáról.
• Malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
• Bármilyen kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzés, amely intravénás antimikrobiális kezelést igényel
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében. Aktív hepatitis B fertőzés (a meghatározható HBV DNS, HBe antigén vagy HBs antigén jelenléte). Azok a betegek, akiknek szerológiai bizonyítéka a korábbi vakcinázásra (HBsAg negatív, anti-HBs antitest pozitív, anti-HBc antitest negatív) jogosult. A HBsAg-negatív/HBsAb-pozitív, de HBcAb-pozitív betegek alkalmasak, feltéve, hogy a HBV DNS negatív. Aktív hepatitis C, amelyet a plazmában polimeráz láncreakcióval (PCR) kimutatható hepatitis C ribonukleinsav (RNS) határoz meg
• Aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség (autoimmun hemolitikus anémia vagy immunthrombocytopenia), amely szteroid kezelést igényel napi > 20 mg prednizon dózissal vagy ezzel egyenértékű adaggal
• Ismert túlérzékenység a kísérleti gyógyszerekkel vagy a kísérleti gyógyszerek bármely összetevőjével szemben
• Ismert allergia mind a xantin-oxidáz inhibitorokra, mind a rasburikázra
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és/vagy alkalmatlanná teheti a beteg felvételét ebbe a tárgyalásba