Ibrutinib lead-in Gevolgd door Venetoclax Plus Ibrutinib bij patiënten met RR CLL

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens de Zwitserse wet en ICH/GCP-regelgeving vóór registratie en voorafgaand aan eventuele proefspecifieke procedures
• Cytologisch en immunofenotypisch bevestigde recidiverende/refractaire CLL (ongeacht de 17p-deletie en/of TP53-mutatiestatus en de duur van remissie van de laatste eerdere therapie)

• Patiënten die een systemische behandeling nodig hebben zoals gedefinieerd door de criteria van de internationale workshop over chronische lymfatische leukemie (iwCLL) (er moet ten minste aan een van de volgende indicaties worden voldaan):

  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en/of trombocytopenie. Afkapwaarden van Hb < 100 g/L of aantal bloedplaatjes van < 100x109/L
  • Massieve (d.w.z. ≥ 6 cm onder de linker ribbenboog) of progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knooppunten (d.w.z. ≥ 10 cm langste diameter) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van ≥ 50% over een periode van 2 maanden, of lymfocytverdubbelingstijd van minder dan 6 maanden
  • Ziektegerelateerde symptomen zoals gedefinieerd door een van de volgende: (a) Onbedoeld gewichtsverlies ≥ 10% in de voorgaande 6 maanden. (b) Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG PS 2 of erger; kan niet werken of kan de gebruikelijke activiteiten niet uitvoeren). (c) Koorts ≥38,0° C gedurende 2 of meer weken zonder tekenen van infectie. (d) Nachtelijk zweten gedurende ≥ 1 maand zonder bewijs van infectie
• Leeftijd minimaal 18 jaar
• WHO prestatiestatus 0-2

• Hematologische functie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 109/l of ANC < 1 x 109/l, indien toe te schrijven aan de onderliggende CLL (groeifactorondersteuning kan worden toegediend na screening)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 109/L

• Leverfunctie:

  • Bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met de ziekte van Gilbert ≤ 3,0 x ULN)
  • ALAT en ASAT ≤ 3,0 x ULN
• Nierfunctie: creatinineklaring > 30 ml/min (berekend volgens de standaarden van de instelling of met behulp van de Cockcroft-Gault-formule
• Adequate stollingsparameters per lokaal laboratoriumreferentiebereik als volgt: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, gebruiken effectieve anticonceptie, zijn niet zwanger of geven borstvoeding en stemmen ermee in niet zwanger te worden tijdens de proefbehandeling en gedurende de 30 dagen daarna. Een negatieve zwangerschapstest is vereist voor deelname aan het onderzoek voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden
• Mannen komen overeen geen kind te verwekken tijdens de proefbehandeling en gedurende 3 maanden daarna
• Patiënt is in staat en bereid om proefgeneesmiddelen als hele tablet/capsule door te slikken
• Patiënt is bereid mee te werken aan translationeel onderzoek

Uitsluitingscriteria:

Elke potentiële patiënt die aan een van de volgende criteria voldoet, moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

• Transformatie van CLL (d.w.z. transformatie van Richter, prolymfocytische leukemie)
• Patiënten met een eerdere maligniteit die met curatieve intentie zijn behandeld, komen in aanmerking als alle behandelingen van die maligniteit ten minste 2 jaar voor registratie zijn voltooid en de patiënt bij registratie geen tekenen van ziekte heeft. Minder dan 2 jaar is acceptabel voor maligniteiten met een laag risico op recidief en/of geen laat recidief
• Voorafgaande behandeling met venetoclax en/of ibrutinib
• Grote operaties en eventuele systemische antikankerbehandelingen binnen 3 weken voorafgaand aan de registratie
• Steroïde therapie voor antineoplastische bedoelingen; sterke en matige CYP3A-remmers; sterke en matige CYP3A-inductoren moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van het proefgeneesmiddel worden gestopt (zie http://medicine.iupui.edu/ en handige tools voor voorbeelden)
• Ernstige of ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte (congestief hartfalen NYHA III of IV), instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van een myocardinfarct in de afgelopen zes maanden, ernstige aritmieën die medicatie vereisen (met uitzondering van atriumfibrilleren of paroxismale supraventriculaire tachycardie op directe orale anticoagulantia (DOAC) , aspirine of laagmoleculaire heparines (LMWH) maar niet op een vitamine K-antagonist), significante QT-verlenging, ongecontroleerde hypertensie
• Geschiedenis van cerebrovasculair accident of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie en bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand of hemofilie)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Gelijktijdige ziekten die anticoagulantia vereisen met warfarine of fenoprocoumon of andere vitamine K-antagonisten. Patiënten die worden behandeld met factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), directe trombineremmers (bijv. dabigatran) LMWH, of bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine, clopidogrel) kunnen worden opgenomen, maar moeten goed worden geïnformeerd over het mogelijke risico op bloedingen tijdens behandeling met ibrutinib
• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert
• Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze antimicrobiële behandeling vereist
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van detecteerbaar HBV-DNA, HBe-antigeen of HBs-antigeen). Patiënten met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie (HBsAg-negatief, anti-HBs-antilichaampositief, anti-HBc-antilichaamnegatief) komen in aanmerking. Patiënten die HBsAg-negatief/HBsAb-positief maar HBcAb-positief zijn, komen in aanmerking, op voorwaarde dat HBV-DNA negatief is. Actieve hepatitis C, gedefinieerd door het detecteerbare hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) in plasma door polymerasekettingreactie (PCR)
• Actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen (auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie) waarvoor corticosteroïdtherapie nodig is met > 20 mg prednison per dag of equivalent
• Bekende overgevoeligheid voor proefgeneesmiddelen of voor een van de bestanddelen van de proefgeneesmiddelen
• Bekende allergie voor zowel xanthine-oxidaseremmers als rasburicase
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving in dit proces