Úvodní podávání ibrutinibu Následováno podáváním Venetoclax Plus Ibrutinib u pacientů s RR CLL

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu se švýcarským právem a předpisy ICH/GCP před registrací a před jakýmikoli specifickými postupy pro zkoušku
• Cytologicky a imunofenotypicky potvrzená relabující/refrakterní CLL (bez ohledu na stav delece 17p a/nebo mutace TP53 a dobu trvání remise z poslední předchozí terapie)

• Pacienti, kteří potřebují systémovou léčbu, jak je definováno v mezinárodním semináři o kritériích chronické lymfocytární leukémie (iwCLL) (musí být splněna alespoň jedna z následujících indikací):

  • Důkaz progresivního selhání dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie. Hraniční hladiny Hb < 100 g/l nebo počet krevních destiček < 100 x 109/l
  • Masivní (tj. ≥ 6 cm pod levým žeberním okrajem) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny (tj. ≥ 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o ≥ 50 % během 2 měsíců nebo doba zdvojnásobení lymfocytů za méně než 6 měsíců
  • Symptomy související s onemocněním definované kterýmkoli z následujících: (a) Neúmyslná ztráta hmotnosti ≥ 10 % během předchozích 6 měsíců. (b) Výrazná únava (tj. ECOG PS 2 nebo horší; nemůže pracovat nebo není schopen vykonávat obvyklé činnosti). (c) Horečky ≥38,0° C po dobu 2 nebo více týdnů bez známky infekce. (d) Noční pocení po dobu ≥ 1 měsíce bez známek infekce
• Věk minimálně 18 let
• Stav výkonnosti WHO 0-2

• Hematologická funkce:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 109/l nebo ANC < 1 x 109/l, pokud lze přičíst základní CLL (po screeningu lze podat podporu růstovým faktorem)
  • Počet krevních destiček ≥ 30 x 109/l

• Funkce jater:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT a AST ≤ 3,0 x ULN
• Renální funkce: Clearance kreatininu > 30 ml/min (vypočteno podle institucionálních standardů nebo pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
• Adekvátní parametry koagulace podle lokálního laboratorního referenčního rozmezí: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Ženy ve fertilním věku používají účinnou antikoncepci, nejsou těhotné ani nekojí a souhlasí, že během zkušební léčby a 30 dnů po ní neotěhotní. Negativní těhotenský test před zařazením do studie je vyžadován u všech žen ve fertilním věku
• Muži souhlasí, že během zkušební léčby a 3 měsíců po ní nezplodí dítě
• Pacient je schopen a ochoten spolknout zkušební léky jako celou tabletu/tobolku
• Pacient je ochoten se zúčastnit translačního výzkumu

Kritéria vyloučení:

Každý potenciální pacient, který splňuje kterékoli z následujících kritérií, musí být ze studie vyloučen.

• Transformace CLL (tj. Richterova transformace, prolymfocyklická leukémie)
• Pacienti s předchozím zhoubným nádorem a léčení s kurativním záměrem jsou způsobilí, pokud veškerá léčba tohoto zhoubného nádoru byla dokončena alespoň 2 roky před registrací a pacient nemá při registraci žádné známky onemocnění. U malignit s nízkým rizikem recidivy a/nebo bez pozdní recidivy je přijatelné méně než 2 roky
• Předchozí léčba venetoklaxem a/nebo ibrutinibem
• Velká operace a jakákoliv systémová protinádorová léčba do 3 týdnů před registrací
• Steroidní terapie pro antineoplastický záměr; silné a středně silné inhibitory CYP3A; silné a středně silné induktory CYP3A musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou zkušebního léku (viz http://medicine.iupui.edu/ a užitečné nástroje pro příklady)
• Závažné nebo nekontrolované kardiovaskulární onemocnění (městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV), nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu během posledních šesti měsíců, závažné arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie na přímých perorálních antikoagulanciích (DOAC) , Aspirin nebo nízkomolekulární hepariny (LMWH), ale ne na antagonistu vitaminu K), významné prodloužení QT intervalu, nekontrolovaná hypertenze
• Anamnéza cerebrovaskulární příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před registrací a známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
• Pacienti s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Souběžná onemocnění, která vyžadují antikoagulační léčbu warfarinem nebo fenoprokumonem nebo jinými antagonisty vitaminu K. Pacienti léčení inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), přímé inhibitory trombinu (např. dabigatran) LMWH nebo protidestičková činidla (např. aspirin, klopidogrel) mohou být zahrnuty, ale musí být řádně informovány o potenciálním riziku krvácení při léčbě ibrutinibem
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní antimikrobiální léčbu
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako přítomnost detekovatelné HBV DNA, HBe antigenu nebo HBs antigenu). Pacienti se sérologickým průkazem předchozího očkování (HBsAg negativní, anti-HBs protilátky pozitivní, anti-HBc protilátky negativní) jsou způsobilí. Pacienti, kteří jsou HBsAg negativní/HBsAb pozitivní, ale HBcAb pozitivní, jsou způsobilí, pokud je HBV DNA negativní. Aktivní hepatitida C, definovaná detekovatelnou ribonukleovou kyselinou (RNA) hepatitidy C v plazmě pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR)
• Aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén (autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie) vyžadující léčbu steroidy s > 20 mg denně dávky prednisonu nebo ekvivalentu
• Známá přecitlivělost na zkoušené léky nebo na kteroukoli složku zkoušených léků
• Známá alergie jak na inhibitory xantinoxidázy, tak na rasburikázu
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta způsobily nevhodným pro zařazení do studie do tohoto soudu