Ibrutinib inledning Följt av Venetoclax Plus Ibrutinib hos patienter med RR KLL

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke enligt schweizisk lag och ICH/GCP-regler före registrering och före eventuella rättegångsspecifika procedurer
• Cytologiskt och immunfenotypiskt bekräftad återfall/refraktär KLL (oberoende av 17p deletion och/eller TP53-mutationsstatus och varaktigheten av remission från senaste tidigare behandling)

• Patienter i behov av systemisk behandling enligt definition av internationell workshop om kronisk lymfatisk leukemi (iwCLL) kriterier (minst en av följande indikationer måste uppfyllas):

  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av, eller försämring av, anemi och/eller trombocytopeni. Cut-off nivåer av Hb < 100 g/L eller trombocytantal på < 100x109/L
  • Massiv (dvs. ≥ 6 cm under den vänstra kustmarginalen) eller progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massiva noder (dvs. ≥ 10 cm i längsta diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på ≥ 50 % under en 2-månadersperiod, eller lymfocytfördubblingstid på mindre än 6 månader
  • Sjukdomsrelaterade symtom som definieras av något av följande: (a) Oavsiktlig viktminskning ≥ 10 % under de senaste 6 månaderna. (b) Betydande trötthet (d.v.s. ECOG PS 2 eller värre; kan inte arbeta eller oförmögen att utföra vanliga aktiviteter). (c) Feber ≥38,0° C i 2 eller fler veckor utan tecken på infektion. (d) Nattliga svettningar i ≥ 1 månad utan tecken på infektion
• Ålder minst 18 år
• WHO prestationsstatus 0-2

• Hematologisk funktion:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 x 109/L eller ANC < 1 x 109/L, om det kan hänföras till den underliggande KLL (stöd för tillväxtfaktorer kan ges efter screening)
  • Trombocytantal ≥ 30 x 109/L

• Leverfunktion:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT och AST ≤ 3,0 x ULN
• Njurfunktion: Kreatininclearance > 30 ml/min (beräknat enligt institutionella standarder eller med Cockcroft-Gaults formel
• Adekvata koagulationsparametrar per lokalt laboratoriereferensintervall enligt följande: aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Kvinnor i fertil ålder använder effektiva preventivmedel, är inte gravida eller ammar och samtycker till att inte bli gravida under försöksbehandlingen och under de 30 dagarna därefter. Ett negativt graviditetstest före inkludering i prövningen krävs för alla kvinnor med fertil ålder
• Män samtycker till att inte skaffa barn under provbehandling och under 3 månader därefter
• Patienten kan och vill svälja utprovade läkemedel som hel tablett/kapsel
• Patienten är villig att delta i translationell forskning

Exklusions kriterier:

Alla potentiella patienter som uppfyller något av följande kriterier måste uteslutas från att delta i prövningen.

• Transformation av CLL (dvs. Richters transformation, prolymfocyklisk leukemi)
• Patienter med tidigare malignitet och behandlade med kurativ avsikt är berättigade om all behandling av den maligniteten avslutades minst 2 år före registreringen och patienten inte har några tecken på sjukdom vid registreringen. Mindre än 2 år är acceptabelt för maligniteter med låg risk för återfall och/eller inget sent återfall
• Tidigare behandling med venetoclax och/eller ibrutinib
• Större operationer och eventuell systemisk anti-cancerbehandling inom 3 veckor före registrering
• Steroidterapi för antineoplastisk avsikt; starka och måttliga CYP3A-hämmare; starka och måttliga CYP3A-inducerare måste stoppas minst 7 dagar före den första dosen av testläkemedlet (se http://medicine.iupui.edu/ och användbara verktyg för exempel)
• Allvarlig eller okontrollerad hjärt-kärlsjukdom (kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV), instabil angina pectoris, anamnes på hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna, allvarliga arytmier som kräver medicinering (med undantag av förmaksflimmer eller paroxysmal supraventrikulär takykardi på direkta orala antikoagulantia (DOAC) , Aspirin eller lågmolekylära hepariner (LMWH) men inte på vitamin K-antagonist), signifikant QT-förlängning, okontrollerad hypertoni
• Historik av cerebrovaskulär olycka eller intrakraniell blödning inom 6 månader före registrering och kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom eller hemofili)
• Patienter med en historia av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Samtidiga sjukdomar som kräver antikoagulantiabehandling med warfarin eller fenoprocumon eller andra vitamin K-antagonister. Patienter som behandlas med faktor Xa-hämmare (t. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran) LMWH, eller blodplättsdämpande medel (t.ex. aspirin, klopidogrel) kan inkluderas, men måste informeras ordentligt om den potentiella risken för blödning under behandling med ibrutinib
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Alla okontrollerade aktiva systemiska infektioner som kräver intravenös antimikrobiell behandling
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Aktiv hepatit B-infektion (definierad som närvaron av detekterbart HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Patienter med serologiska bevis på tidigare vaccination (HBsAg-negativ, anti-HBs-antikroppspositiv, anti-HBc-antikroppsnegativ) är berättigade. Patienter som är HBsAg-negativa/HBsAb-positiva men HBcAb-positiva är berättigade, förutsatt att HBV-DNA är negativt. Aktiv hepatit C, definierad av den detekterbara hepatit C-ribonukleinsyran (RNA) i plasma genom polymeraskedjereaktion (PCR)
• Aktivt, okontrollerat autoimmunt fenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immuntrombocytopeni) som kräver steroidbehandling med > 20 mg dagligen av prednisondos eller motsvarande
• Känd överkänslighet mot prövningsläkemedel eller mot någon komponent i prövningsläkemedlen
• Känd allergi mot både xantinoxidashämmare och rasburikas
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med prövningsdeltagande eller prövningsproduktadministration eller kan störa tolkningen av prövningsresultat och/eller skulle göra patienten olämplig för inskrivning in i denna rättegång