Wprowadzenie ibrutynibu, a następnie Venetoclax Plus ibrutynib u pacjentów z CLL RR

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda zgodnie z prawem szwajcarskim i regulacjami ICH/GCP przed rejestracją i przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem
• Cytologicznie i immunofenotypowo potwierdzona nawrotowa/oporna PBL (niezależnie od statusu delecji 17p i/lub mutacji TP53 oraz czasu trwania remisji z ostatniej wcześniejszej terapii)

• Pacjenci wymagający leczenia systemowego zgodnie z kryteriami międzynarodowego warsztatu dotyczącego przewlekłej białaczki limfocytowej (iwCLL) (co najmniej jedno z poniższych wskazań musi być spełnione):

  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości i/lub trombocytopenii. Poziom odcięcia Hb < 100 g/l lub liczba płytek krwi < 100x109/l
  • Masywna (tj. ≥ 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego) lub postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły (tj. o najdłuższej średnicy ≥ 10 cm) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem ≥ 50% w okresie 2 miesięcy lub czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż 6 miesięcy
  • Objawy związane z chorobą określone przez którekolwiek z poniższych: (a) Niezamierzona utrata masy ciała ≥ 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy. (b) Znaczne zmęczenie (tj. ECOG PS 2 lub gorsze; nie może pracować lub nie jest w stanie wykonywać zwykłych czynności). (c) Gorączka ≥38,0° C przez 2 lub więcej tygodni bez oznak infekcji. (d) Nocne poty przez ≥ 1 miesiąc bez oznak infekcji
• Wiek co najmniej 18 lat
• Stan sprawności WHO 0-2

• Funkcja hematologiczna:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/l lub ANC < 1 x 109/l, jeśli można je przypisać podstawowej PBL (wspomaganie czynnikiem wzrostu można zastosować po badaniu przesiewowym)
  • Liczba płytek krwi ≥ 30 x 109/l

• Czynność wątroby:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3,0 x GGN)
  • AlAT i AspAT ≤ 3,0 x GGN
• Czynność nerek: klirens kreatyniny > 30 ml/min (obliczony zgodnie ze standardami danej instytucji lub przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Odpowiednie parametry krzepnięcia zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym laboratorium: czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym stosują skuteczną antykoncepcję, nie są w ciąży ani nie karmią piersią i zobowiązują się nie zajść w ciążę podczas leczenia próbnego i przez 30 dni po jego zakończeniu. Ujemny wynik testu ciążowego przed włączeniem do badania jest wymagany od wszystkich kobiet w wieku rozrodczym
• Mężczyźni zgadzają się nie spłodzić dziecka podczas leczenia próbnego i przez 3 miesiące po jego zakończeniu
• Pacjent jest w stanie i chce połykać badane leki w postaci całej tabletki/kapsułki
• Pacjent wyraża chęć udziału w badaniach translacyjnych

Kryteria wyłączenia:

Każdy potencjalny pacjent, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, musi zostać wykluczony z udziału w badaniu.

• Transformacja CLL (tj. transformacja Richtera, białaczka prolimfocykliczna)
• Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym i leczeni z zamiarem wyleczenia kwalifikują się, jeśli całe leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma dowodów na chorobę w chwili rejestracji. Krótszy niż 2 lata jest dopuszczalny w przypadku nowotworów złośliwych o niskim ryzyku nawrotu i/lub braku późnych nawrotów
• Wcześniejsze leczenie wenetoklaksem i/lub ibrutynibem
• Poważna operacja i wszelkie ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni przed rejestracją
• Terapia sterydowa w celach przeciwnowotworowych; silne i umiarkowane inhibitory CYP3A; silne i umiarkowane induktory CYP3A należy odstawić co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (patrz http://medicine.iupui.edu/ i przydatne narzędzia do przykładów)
• Ciężka lub niekontrolowana choroba sercowo-naczyniowa (zastoinowa niewydolność serca NYHA III lub IV), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich sześciu miesięcy, poważne zaburzenia rytmu wymagające leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego podczas stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (DOAC) aspiryna lub heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH), ale nie antagonista witaminy K), znaczne wydłużenie odstępu QT, niekontrolowane nadciśnienie
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją i znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)
• Pacjenci z potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie
• Choroby współistniejące wymagające leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub fenoprokumonem lub innymi antagonistami witaminy K. Pacjenci leczeni inhibitorami czynnika Xa (np. rywaroksaban, apiksaban, edoksaban), bezpośrednie inhibitory trombiny (np. dabigatran) LMWH lub leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel), ale muszą być odpowiednio poinformowani o potencjalnym ryzyku krwawienia podczas leczenia ibrutynibem
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan wykluczający podanie dojelitowej drogi podania
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako obecność wykrywalnego DNA HBV, antygenu HBe lub antygenu HBs). Kwalifikują się pacjenci z serologicznymi dowodami wcześniejszego szczepienia (ujemny HBsAg, dodatni na obecność przeciwciał anty-HBs, ujemny na obecność przeciwciał anty-HBc). Pacjenci, którzy są HBsAg-ujemni/HBsAb-dodatni, ale HBcAb-dodatni kwalifikują się, pod warunkiem, że DNA HBV jest ujemne. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C, określone przez wykrywalny kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C w osoczu metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne (niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna lub małopłytkowość immunologiczna) wymagające leczenia sterydami w dawce prednizonu > 20 mg na dobę lub równoważnej
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub na którykolwiek składnik badanych leków
• Znana alergia na inhibitory oksydazy ksantynowej i rasburykazę
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub sprawiać, że pacjent nie kwalifikuje się do włączenia w tę rozprawę