Introduction à l'ibrutinib suivie de Venetoclax plus Ibrutinib chez les patients atteints de LLC RR

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit conformément à la loi suisse et aux réglementations ICH / GCP avant l'enregistrement et avant toute procédure spécifique à l'essai
• LLC récidivante/réfractaire confirmée cytologiquement et immunophénotypiquement (indépendamment du statut de délétion 17p et/ou de mutation TP53 et de la durée de rémission du dernier traitement antérieur)

• Patients nécessitant un traitement systémique tel que défini par l'atelier international sur les critères de la leucémie lymphoïde chronique (iwCLL) (au moins une des indications suivantes doit être remplie) :

  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie et/ou d'une thrombocytopénie. Niveaux seuils d'Hb < 100 g/L ou numération plaquettaire < 100x109/L
  • Splénomégalie massive (c'est-à-dire ≥ 6 cm sous le rebord costal gauche) ou progressive ou symptomatique
  • Ganglions massifs (c'est-à-dire ≥ 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation ≥ 50 % sur une période de 2 mois, ou temps de doublement des lymphocytes inférieur à 6 mois
  • Symptômes liés à la maladie tels que définis par l'un des éléments suivants : (a) Perte de poids involontaire ≥ 10 % au cours des 6 derniers mois. (b) Fatigue importante (c'est-à-dire, ECOG PS 2 ou pire; ne peut pas travailler ou incapable d'effectuer les activités habituelles). (c) Fièvres ≥38,0° C pendant 2 semaines ou plus sans signe d'infection. (d) Sueurs nocturnes pendant ≥ 1 mois sans signe d'infection
• Avoir au moins 18 ans
• Statut de performance de l'OMS 0-2

• Fonction hématologique :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L ou ANC < 1 x 109/L, si attribuable à la LLC sous-jacente (un facteur de croissance peut être administré après le dépistage)
  • Numération plaquettaire ≥ 30 x 109/L

• Fonction hépatique :

  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3,0 x LSN)
  • ALT et AST ≤ 3,0 x LSN
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL/min (calculée selon les normes institutionnelles ou selon la formule de Cockcroft-Gault
• Paramètres de coagulation adéquats selon la plage de référence du laboratoire local, comme suit : temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN
• Les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace, ne sont pas enceintes ou n'allaitent pas et s'engagent à ne pas tomber enceintes pendant le traitement d'essai et pendant les 30 jours qui suivent. Un test de grossesse négatif avant l'inclusion dans l'essai est requis pour toutes les femmes en âge de procréer
• Les hommes s'engagent à ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement d'essai et pendant les 3 mois qui suivent
• Le patient est capable et disposé à avaler les médicaments d'essai sous forme de comprimé/capsule entière
• Le patient est prêt à participer à la recherche translationnelle

Critère d'exclusion:

Tout patient potentiel qui répond à l'un des critères suivants doit être exclu de l'essai.

• Transformation de la LLC (c'est-à-dire transformation de Richter, leucémie prolymphocytaire)
• Les patients ayant un antécédent de malignité et traités avec une intention curative sont éligibles si tous les traitements de cette malignité ont été terminés au moins 2 ans avant l'enregistrement et que le patient n'a aucun signe de maladie lors de l'enregistrement. Moins de 2 ans est acceptable pour les tumeurs malignes à faible risque de récidive et/ou sans récidive tardive
• Traitement antérieur par vénétoclax et/ou ibrutinib
• Chirurgie majeure et tout traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines précédant l'inscription
• Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique ; inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A ; les inducteurs puissants et modérés du CYP3A doivent être arrêtés au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'essai (voir http://medicine.iupui.edu/ et des outils utiles pour des exemples)
• Maladie cardiovasculaire sévère ou non contrôlée (insuffisance cardiaque congestive NYHA III ou IV), angine de poitrine instable, antécédents d'infarctus du myocarde au cours des six derniers mois, arythmies graves nécessitant des médicaments (à l'exception de la fibrillation auriculaire ou de la tachycardie paroxystique supraventriculaire sous anticoagulants oraux directs (AOD) , Aspirine ou héparines de bas poids moléculaire (HBPM) mais pas d'antagoniste de la vitamine K), allongement significatif de l'intervalle QT, hypertension non contrôlée
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'enregistrement et troubles hémorragiques connus (par exemple, maladie de von Willebrand ou hémophilie)
• Patients ayant des antécédents confirmés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Maladies concomitantes nécessitant un traitement anticoagulant par la warfarine ou la phénoprocoumone ou d'autres antagonistes de la vitamine K. Les patients traités par des inhibiteurs du facteur Xa (par ex. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), inhibiteurs directs de la thrombine (par ex. dabigatran) HBPM, ou agents antiplaquettaires (ex. aspirine, clopidogrel) peuvent être inclus, mais doivent être correctement informés du risque potentiel de saignement sous traitement par ibrutinib
• Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
• Toute infection systémique active non contrôlée nécessitant un traitement antimicrobien par voie intraveineuse
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Infection active par l'hépatite B (définie comme la présence d'ADN détectable du VHB, d'antigène HBe ou d'antigène HBs). Les patients présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure (AgHBs négatif, anticorps anti-HBs positif, anticorps anti-HBc négatif) sont éligibles. Les patients AgHBs négatifs/AcHBs positifs mais AcHBc positifs sont éligibles, à condition que l'ADN du VHB soit négatif. Hépatite C active, définie par l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C détectable dans le plasma par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
• Phénomène auto-immun actif et incontrôlé (anémie hémolytique auto-immune ou thrombocytopénie immunitaire) nécessitant une corticothérapie avec > 20 mg par jour de dose de prednisone ou équivalent
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'essai ou à tout composant des médicaments à l'essai
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription dans ce procès