Ibrutinib-innføring etterfulgt av Venetoclax Plus Ibrutinib hos pasienter med RR-KLL

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke i henhold til sveitsisk lov og ICH/GCP-forskrifter før registrering og før eventuelle prøvespesifikke prosedyrer
• Cytologisk og immunfenotypisk bekreftet residiverende/refraktær CLL (uavhengig av 17p-delesjon og/eller TP53-mutasjonsstatus og varigheten av remisjon fra siste tidligere behandling)

• Pasienter med behov for systemisk behandling som definert av internasjonal workshop om kronisk lymfatisk leukemi (iwCLL) kriterier (minst én av følgende indikasjoner må være oppfylt):

  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av, eller forverring av, anemi og/eller trombocytopeni. Cut-off nivåer av Hb < 100 g/L eller blodplatetall på < 100x109/L
  • Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre kystmargin) eller progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i lengste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en økning på ≥ 50 % over en 2-måneders periode, eller lymfocyttdoblingstid på mindre enn 6 måneder
  • Sykdomsrelaterte symptomer som definert av ett av følgende: (a) Utilsiktet vekttap ≥ 10 % i løpet av de siste 6 månedene. (b) Betydelig tretthet (dvs. ECOG PS 2 eller verre; kan ikke fungere eller ikke i stand til å utføre vanlige aktiviteter). (c) Feber ≥38,0° C i 2 eller flere uker uten tegn på infeksjon. (d) Nattesvette i ≥ 1 måned uten tegn på infeksjon
• Alder minst 18 år
• WHO prestasjonsstatus 0-2

• Hematologisk funksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 109/L eller ANC < 1 x 109/L, hvis det kan tilskrives den underliggende CLL (vekstfaktorstøtte kan gis etter screening)
  • Blodplateantall ≥ 30 x 109/L

• Leverfunksjon:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt for pasienter med Gilberts sykdom ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT og AST ≤ 3,0 x ULN
• Nyrefunksjon: Kreatininclearance > 30 ml/min (beregnet i henhold til institusjonelle standarder eller ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
• Tilstrekkelige koagulasjonsparametere per lokalt laboratoriereferanseområde som følger: aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Kvinner i fertil alder bruker effektiv prevensjon, er ikke gravide eller ammer og samtykker i å ikke bli gravide under prøvebehandling og i løpet av de 30 dagene etterpå. En negativ graviditetstest før inkludering i studien er nødvendig for alle kvinner med fruktbar potensial
• Menn samtykker i å ikke bli far til barn under prøvebehandling og i 3 måneder etterpå
• Pasienten er i stand til og villig til å svelge utprøvde legemidler som hel tablett/kapsel
• Pasienten er villig til å delta i translasjonsforskning

Ekskluderingskriterier:

Enhver potensiell pasient som oppfyller noen av følgende kriterier må ekskluderes fra å delta i studien.

• Transformasjon av CLL (dvs. Richters transformasjon, prolymfosyktisk leukemi)
• Pasienter med en tidligere malignitet og behandlet med kurativ intensjon er kvalifisert dersom all behandling av den maligniteten ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har bevis for sykdom ved registrering. Mindre enn 2 år er akseptabelt for maligniteter med lav risiko for tilbakefall og/eller ingen sent tilbakefall
• Tidligere behandling med venetoclax og/eller ibrutinib
• Større kirurgi og eventuell systemisk anti-kreftbehandling innen 3 uker før registrering
• Steroidterapi for anti-neoplastisk hensikt; sterke og moderate CYP3A-hemmere; sterke og moderate CYP3A-induktorer må stoppes minst 7 dager før den første dosen av prøvemedisinen (se http://medicine.iupui.edu/ og nyttige verktøy for eksempler)
• Alvorlig eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom (kongestiv hjertesvikt NYHA III eller IV), ustabil angina pectoris, historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste seks månedene, alvorlige arytmier som krever medisinering (med unntak av atrieflimmer eller paroksysmal supraventrikulær takykardi på direkte orale antikoagulantia (DOAC) , Aspirin eller lavmolekylære hepariner (LMWH), men ikke på vitamin K-antagonist), betydelig QT-forlengelse, ukontrollert hypertensjon
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før registrering og kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom eller hemofili)
• Pasienter med en historie med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Samtidige sykdommer som krever antikoagulantbehandling med warfarin eller fenoprokumon eller andre vitamin K-antagonister. Pasienter som behandles med faktor Xa-hemmere (f. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), direkte trombinhemmere (f. dabigatran) LMWH, eller blodplatehemmende midler (f.eks. aspirin, klopidogrel) kan inkluderes, men må informeres riktig om potensiell risiko for blødning under behandling med ibrutinib
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
• Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs antimikrobiell behandling
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Aktiv hepatitt B-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av påvisbart HBV-DNA, HBe-antigen eller HBs-antigen). Pasienter med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon (HBsAg negativ, anti-HBs antistoff positiv, anti-HBc antistoff negativ) er kvalifisert. Pasienter som er HBsAg-negative/HBsAb-positive men HBcAb-positive er kvalifiserte, forutsatt at HBV-DNA er negativt. Aktiv hepatitt C, definert av den påvisbare hepatitt C-ribonukleinsyren (RNA) i plasma ved polymerasekjedereaksjon (PCR)
• Aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen (autoimmun hemolytisk anemi eller immuntrombocytopeni) som krever steroidbehandling med > 20 mg daglig prednisondose eller tilsvarende
• Kjent overfølsomhet overfor utprøvde legemidler eller noen komponent av utprøvde legemidler
• Kjent allergi mot både xantinoksidasehemmere og rasburikase
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etter etterforskerens oppfatning kan øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene og/eller ville gjøre pasienten uegnet for registrering. inn i denne rettssaken