Введение в курс лечения ибрутинибом с последующим назначением венетоклакса плюс ибрутиниб у пациентов с ХЛЛ с РР

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии со швейцарским законодательством и правилами ICH / GCP до регистрации и до любых конкретных процедур исследования.
• Цитологически и иммунофенотипически подтвержденный рецидивирующий/рефрактерный ХЛЛ (независимо от статуса делеции 17p и/или мутации TP53 и продолжительности ремиссии от последней предшествующей терапии)

• Пациенты, нуждающиеся в системном лечении в соответствии с критериями международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (iwCLL) (должно быть выполнено хотя бы одно из следующих показаний):

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении. Пороговые уровни Hb < 100 г/л или количество тромбоцитов < 100x109/л
  • Массивная (т.е. ≥ 6 см ниже края левой реберной дуги) или прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы (т. е. ≥ 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением ≥ 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов менее 6 месяцев
  • Связанные с заболеванием симптомы, определяемые любым из следующих признаков: (а) непреднамеренная потеря веса ≥ 10% в течение предыдущих 6 месяцев. (б) Значительная усталость (т. е. ECOG PS 2 или хуже; не может работать или выполнять обычные действия). (c) Лихорадка ≥38,0° C в течение 2 и более недель без признаков инфекции. (d) Ночная потливость в течение ≥ 1 месяца без признаков инфекции
• Возраст не менее 18 лет
• Статус производительности ВОЗ 0-2

• Гематологическая функция:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1 x 109/л или АЧН < 1 x 109/л, если это связано с лежащим в основе ХЛЛ (после скрининга может быть назначена поддержка фактором роста)
  • Количество тромбоцитов ≥ 30 x 109/л

• Функция печени:

  • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3,0 х ВГН)
  • АЛТ и АСТ ≤ 3,0 x ВГН
• Функция почек: клиренс креатинина > 30 мл/мин (рассчитывается в соответствии с установленными стандартами или по формуле Кокрофта-Голта).
• Адекватные параметры коагуляции в соответствии с местным лабораторным эталонным диапазоном: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН
• Женщины с потенциалом деторождения используют эффективные средства контрацепции, не беременны и не кормят грудью и соглашаются не беременеть во время пробного лечения и в течение 30 дней после него. Отрицательный тест на беременность перед включением в исследование требуется для всех женщин с детородным потенциалом.
• Мужчины соглашаются не заводить ребенка во время пробного лечения и в течение 3 месяцев после него
• Пациент может и хочет глотать пробные препараты в виде целой таблетки/капсулы.
• Пациент готов участвовать в трансляционном исследовании

Критерий исключения:

Любой потенциальный пациент, отвечающий любому из следующих критериев, должен быть исключен из исследования.

• Трансформация ХЛЛ (т.е. трансформация Рихтера, пролимфоцитарный лейкоз)
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, пролеченные с лечебной целью, имеют право на участие, если все лечение этого злокачественного новообразования было завершено не менее чем за 2 года до регистрации и у пациента не было признаков заболевания при регистрации. Менее 2 лет приемлемо для злокачественных новообразований с низким риском рецидива и/или без позднего рецидива.
• Предшествующее лечение венетоклаксом и/или ибрутинибом
• Крупная операция и любое системное противораковое лечение в течение 3 недель до регистрации
• Стероидная терапия в противоопухолевых целях; сильные и умеренные ингибиторы CYP3A; сильные и умеренные индукторы CYP3A должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (см. http://medicine.iupui.edu/ и полезные инструменты для примеров)
• Тяжелое или неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание (застойная сердечная недостаточность NYHA III или IV), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних шести месяцев, серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения (за исключением мерцательной аритмии или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии на фоне приема пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК) , аспирин или низкомолекулярные гепарины (НМГ), но не антагонист витамина К), значительное удлинение интервала QT, неконтролируемая артериальная гипертензия
• История нарушения мозгового кровообращения или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации и известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия)
• Пациенты с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе.
• Сопутствующие заболевания, требующие антикоагулянтной терапии варфарином или фенопрокумоном или другими антагонистами витамина К. Пациенты, получающие лечение ингибиторами фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан), прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран) НМГ или антиагреганты (например, аспирин, клопидогрель) могут быть включены, но должны быть должным образом проинформированы о потенциальном риске кровотечения при лечении ибрутинибом
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
• Любая неконтролируемая активная системная инфекция, требующая внутривенного антимикробного лечения.
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Активная инфекция гепатита В (определяемая как наличие обнаруживаемой ДНК HBV, антигена HBe или антигена HBs). Пациенты с серологическими признаками предшествующей вакцинации (отрицательный HBsAg, положительный результат на антитела к HBs, отрицательный результат на антитела к HBc) имеют право на участие. Пациенты с HBsAg-отрицательным/HBsAb-положительным, но HBcAb-положительным, имеют право на участие, при условии, что ДНК HBV отрицательный. Активный гепатит С, определяемый по обнаруживаемой рибонуклеиновой кислоте (РНК) гепатита С в плазме с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Активное, неконтролируемое аутоиммунное явление (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующее стероидной терапии с дозой > 20 мг преднизолона в день или его эквивалентом
• Известная гиперчувствительность к пробным препаратам или к любому компоненту пробных препаратов.
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неприемлемым для включения в исследование в это испытание