Introdução de Ibrutinibe Seguido por Venetoclax Plus Ibrutinibe em Pacientes com LLC RR

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com a lei suíça e os regulamentos ICH/GCP antes do registro e antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo
• LLC recidivante/refratária confirmada citológica e imunofenotipicamente (independentemente da deleção 17p e/ou estado de mutação TP53 e a duração da remissão da última terapia anterior)

• Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico conforme definido pelo workshop internacional sobre critérios de leucemia linfocítica crônica (iwCLL) (pelo menos uma das seguintes indicações deve ser preenchida):

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia. Níveis de corte de Hb < 100 g/L ou contagens de plaquetas < 100x109/L
  • Esplenomegalia maciça (ou seja, ≥ 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo) ou progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços (ou seja, ≥ 10 cm no diâmetro mais longo) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
  • Linfocitose progressiva com aumento ≥ 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos inferior a 6 meses
  • Sintomas relacionados à doença definidos por qualquer um dos seguintes: (a) Perda de peso não intencional ≥ 10% nos últimos 6 meses. (b) Fadiga significativa (ou seja, ECOG PS 2 ou pior; não pode trabalhar ou é incapaz de realizar atividades habituais). (c) Febres ≥38,0° C por 2 ou mais semanas sem evidência de infecção. (d) Sudorese noturna por ≥ 1 mês sem evidência de infecção
• Idade pelo menos 18 anos
• Status de desempenho da OMS 0-2

• Função hematológica:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 109/L ou ANC < 1 x 109/L, se atribuível à LLC subjacente (o suporte do fator de crescimento pode ser administrado após a triagem)
  • Contagem de plaquetas ≥ 30 x 109/L

• Função hepática:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (exceto para pacientes com doença de Gilbert ≤ 3,0 x LSN)
  • ALT e AST ≤ 3,0 x LSN
• Função renal: Clearance de creatinina > 30 mL/min (calculado de acordo com padrões institucionais ou usando a fórmula de Cockcroft-Gault
• Parâmetros de coagulação adequados por intervalo de referência laboratorial local como segue: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN
• Mulheres com potencial para engravidar estão usando métodos contraceptivos eficazes, não estão grávidas ou amamentando e concordam em não engravidar durante o tratamento experimental e durante os 30 dias seguintes. Um teste de gravidez negativo antes da inclusão no estudo é necessário para todas as mulheres com potencial para engravidar
• Os homens concordam em não ser pais de uma criança durante o tratamento experimental e durante os 3 meses seguintes
• O paciente é capaz e está disposto a engolir os medicamentos experimentais como comprimido/cápsula inteiros
• O paciente está disposto a participar da pesquisa translacional

Critério de exclusão:

Qualquer paciente em potencial que atenda a qualquer um dos critérios a seguir deve ser excluído da entrada no estudo.

• Transformação de LLC (ou seja, transformação de Richter, leucemia prolinfocítica)
• Pacientes com malignidade anterior e tratados com intenção curativa são elegíveis se todo o tratamento dessa malignidade tiver sido concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tiver evidência de doença no momento do registro. Menos de 2 anos é aceitável para malignidades com baixo risco de recorrência e/ou sem recorrência tardia
• Tratamento prévio com venetoclax e/ou ibrutinib
• Cirurgia de grande porte e qualquer tratamento anti-câncer sistêmico dentro de 3 semanas antes do registro
• Terapia com esteroides para fins antineoplásicos; inibidores fortes e moderados do CYP3A; indutores fortes e moderados de CYP3A devem ser interrompidos pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento experimental (consulte http://medicine.iupui.edu/ e ferramentas úteis para exemplos)
• Doença cardiovascular grave ou não controlada (insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV), angina pectoris instável, história de infarto do miocárdio nos últimos seis meses, arritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística em anticoagulantes orais diretos (DOAC) , Aspirina ou heparinas de baixo peso molecular (HBPM), mas não no antagonista da vitamina K), prolongamento significativo do intervalo QT, hipertensão não controlada
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro e distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia)
• Pacientes com história confirmada de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Doenças concomitantes que requerem terapia anticoagulante com varfarina ou fenoprocumon ou outros antagonistas da vitamina K. Pacientes sendo tratados com inibidores do fator Xa (por exemplo, rivaroxabana, apixabana, edoxabana), inibidores diretos da trombina (p. dabigatrana) HBPM ou agentes antiplaquetários (p. aspirina, clopidogrel) podem ser incluídos, mas devem ser devidamente informados sobre o risco potencial de sangramento sob tratamento com ibrutinibe
• Síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a via enteral de administração
• Qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira tratamento antimicrobiano intravenoso
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Infecção ativa por hepatite B (definida como a presença de DNA HBV detectável, antígeno HBe ou antígeno HBs). Pacientes com evidência sorológica de vacinação anterior (HBsAg negativo, anticorpo anti-HBs positivo, anticorpo anti-HBc negativo) são elegíveis. Os pacientes que são HBsAg negativos/HBsAb positivos, mas positivos para HBcAb, são elegíveis, desde que o DNA do VHB seja negativo. Hepatite C ativa, definida pelo ácido ribonucléico (RNA) detectável da hepatite C no plasma por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Fenômeno autoimune ativo e descontrolado (anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune) que requer terapia com esteroides com > 20mg diários de dose de prednisona ou equivalente
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente dos medicamentos em estudo
• Alergia conhecida aos inibidores da xantina oxidase e rasburicase
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste julgamento