Ibrutinib 导入后 Venetoclax 加 Ibrutinib 治疗 RR CLL 患者
Ibrutinib 导入后 Venetoclax 加 Ibrutinib 治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者。一项多中心、开放标签的 II 期试验
研究概览
详细说明
背景：
复发或难治性慢性淋巴细胞白血病 (RR CLL) 患者的治疗标准已发生重大变化。 对于一线治疗后 3 年后复发的患者，目前的标准是重复使用一线治疗方案。 这带来了显着免疫抑制和感染性并发症的风险，以及一线治疗预期的较短无事件生存期。 目前针对难治性疾病、早期复发或出现 TP53 缺陷克隆的患者的标准是使用依鲁替尼、idelalisib + 利妥昔单抗或维奈托克进行靶向治疗，作为持续治疗直至进展或出现毒性。
理由：
Venetoclax 和 ibrutinib 都是口服药物，联合使用时的耐受性不亚于单一药物。 Venetoclax 和 ibrutinib 在跨解剖学隔室清除疾病方面具有互补活性。 Ibrutinib 在淋巴结中比在血液中更活跃，尽管持续治疗，小淋巴细胞增多可能持续存在。 相反，venetoclax 似乎在血液和骨髓 (BM) 而不是淋巴结中更活跃。 通过将依鲁替尼与维奈托克联合使用，依鲁替尼可将组织中的细胞动员到血液中，并在血液中被维奈托克杀死。 一致地，venetoclax-ibrutinib 组合可以在相当大比例的患者中实现不可检测的微小残留病 (MRD-neg)。 在伊布替尼单药治疗的导入阶段获得的温和减瘤可能允许在疾病重塑到适合低风险肿瘤溶解综合征 (TLS) 的大小时开始维奈托克，这是维奈托克的一种罕见不良事件 (AE)。 MRD 指导的治疗持续时间可以让达到阴性状态的患者获得无药间隔和更少的药物治疗，并且可以避免所有潜在的，并且尚未完全了解连续治疗对长期安全性、药物相互作用、生活质量的影响、治疗依从性和经济可持续性。
该试验的主要目的是评估 30 个试验治疗周期后的疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Aarau、瑞士、CH-5001
- Kantonsspital Aarau
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Basel、瑞士、4031
- Universitätsspital Basel
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Bellinzona、瑞士、6501
- IOSI - Ospedale San Giovanni
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Bern、瑞士、3010
- Inselspital
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Chur、瑞士、7000
- Kantonsspital Graubunden
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Liestal、瑞士、CH-4410
- Kantonsspital Liestal
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Lucerne、瑞士、6000
- Luzerner Kantonsspital
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Münsterlingen、瑞士、8596
- Kantonsspital Münsterlingen
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Thun、瑞士、3600
- Spital STS AG Thun
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Winterthur、瑞士、8401
- Kantonsspital Winterthur
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Zurich、瑞士、8091
- UniversitätsSpital Zürich
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 根据瑞士法律和 ICH/GCP 法规，在注册前和任何试验特定程序之前的书面知情同意书
- 经细胞学和免疫表型证实的复发/难治性 CLL（不考虑 17p 缺失和/或 TP53 突变状态以及上次先前治疗的缓解持续时间）
需要根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL) 标准进行全身治疗的患者（必须至少满足以下适应症之一）：
- 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血和/或血小板减少症的发展或恶化。 Hb 的临界值 < 100 g/L 或血小板计数 < 100x109/L
- 大量（即左肋缘以下 ≥ 6 cm）或进行性或有症状的脾肿大
- 大块淋巴结（即最长直径≥ 10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大
- 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 ≥ 50%，或淋巴细胞倍增时间少于 6 个月
- 由以下任何一项定义的疾病相关症状： (a) 在过去 6 个月内体重意外减轻 ≥ 10%。 (b) 严重疲劳（即 ECOG PS 2 或更糟；无法工作或无法进行日常活动）。 (c) 发烧≥38.0° C 持续 2 周或更长时间而无感染迹象。 (d) 盗汗≥ 1 个月，无感染证据
- 年满 18 岁
- 世卫组织绩效状况 0-2
血液功能：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1 x 109/L 或 ANC < 1 x 109/L，如果归因于潜在的 CLL（生长因子支持可在筛选后进行）
- 血小板计数 ≥ 30 x 109/L
肝功能：
- 胆红素≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特病≤ 3.0 x ULN 的患者除外）
- ALT 和 AST ≤ 3.0 x ULN
- 肾功能：肌酐清除率 > 30 mL/min（根据机构标准或使用 Cockcroft-Gault 公式计算
- 根据当地实验室参考范围的适当凝血参数如下：活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 和国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 × ULN
- 有生育能力的妇女正在使用有效的避孕措施，没有怀孕或哺乳期，并同意在试验治疗期间和之后的 30 天内不怀孕。 所有有生育能力的女性都需要在纳入试验前进行阴性妊娠试验
- 男性同意在试验治疗期间和之后的 3 个月内不生育孩子
- 患者能够并愿意吞服整个药片/胶囊的试验药物
- 患者愿意参与转化研究
排除标准：
任何符合以下任何标准的潜在患者都必须被排除在试验之外。
- CLL 的转化（即 里氏转化，幼淋巴细胞白血病）
- 如果该恶性肿瘤的所有治疗在注册前至少 2 年完成并且患者在注册时没有疾病证据，则既往患有恶性肿瘤并接受治愈性治疗的患者符合条件。 对于低复发风险和/或无晚期复发的恶性肿瘤，少于 2 年是可以接受的
- 既往接受维奈托克和/或依鲁替尼治疗
- 注册前 3 周内进行过大手术和任何全身抗癌治疗
- 用于抗肿瘤目的的类固醇治疗；强和中度 CYP3A 抑制剂；强效和中效 CYP3A 诱导剂必须在试验药物首次给药前至少 7 天停用（参见 http://medicine.iupui.edu/ 和有用的示例工具）
- 严重或不受控制的心血管疾病（充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV）、不稳定型心绞痛、过去六个月内的心肌梗塞病史、需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速直接口服抗凝剂 (DOAC) 除外） , 阿司匹林或低分子量肝素 (LMWH)，但不使用维生素 K 拮抗剂），显着的 QT 间期延长，未控制的高血压
- 登记前 6 个月内有脑血管意外或颅内出血病史和已知的出血性疾病（例如血管性血友病或血友病）
- 有确诊的进行性多灶性脑白质病 (PML) 病史的患者
- 需要使用华法林或苯丙香豆素或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗的伴随疾病。 正在接受 Xa 因子抑制剂治疗的患者（例如 利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），直接凝血酶抑制剂（例如 达比加群） LMWH，或抗血小板药物（例如 阿司匹林、氯吡格雷）可以包括在内，但必须正确告知依鲁替尼治疗期间出血的潜在风险
- 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
- 任何需要静脉内抗菌治疗的不受控制的活动性全身感染
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 活动性乙型肝炎感染（定义为存在可检测的 HBV DNA、HBe 抗原或 HBs 抗原）。 具有先前接种疫苗的血清学证据（HBsAg 阴性、抗 HBs 抗体阳性、抗 HBc 抗体阴性）的患者符合条件。 HBsAg 阴性/HBsAb 阳性但 HBcAb 阳性的患者符合条件，前提是 HBV DNA 为阴性。 活动性丙型肝炎，定义为通过聚合酶链反应 (PCR) 可检测血浆中的丙型肝炎核糖核酸 (RNA)
- 活动性、不受控制的自身免疫现象（自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症）需要类固醇治疗，每日剂量 > 20 毫克泼尼松或等效剂量
- 已知对试验药物或试验药物的任何成分过敏
- 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，研究者认为这些异常可能会增加与试验参与或试验性产品给药相关的风险，或可能会干扰试验结果的解释和/或会使患者不适合入组进入这个试验
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：维奈托克 + 依鲁替尼
Ibrutinib 导入，随后给予维奈托克加 ibrutinib，直至第 31 个周期。
联合治疗将继续作为维持治疗或根据 MRD-neg CR/CRi 状态停止。
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患者接受 6 个周期（周期 = 28 天）的依鲁替尼单药治疗，日剂量为 420 mg (3x 140 mg)。 Venetoclax 从第 7 周期开始加入依鲁替尼治疗，每周增加剂量（20 mg，C7 第 1-7 天；50 mg，C7 第 8-14 天；100 mg，C7 第 15-21 天；200 mg，C7 第 22 天-28；400 毫克，C8-31 第 1-28 天）。 Venetoclax (400 mg d1-28) 和 ibrutinib (420 mg d1-28) 持续到第 31 个周期。 根据 MRD-neg CR/CRi 患者将在第 31 个周期后继续联合治疗（维持）或停止治疗（观察）长达 5 年。
其他名称：
Venetoclax 从第 7 周期开始加入依鲁替尼治疗，每周增加剂量（20 mg，C7 第 1-7 天；50 mg，C7 第 8-14 天；100 mg，C7 第 15-21 天；200 mg，C7 第 22 天-28；400 毫克，C8-31 第 1-28 天）。 Venetoclax (400 mg d1-28) 和 ibrutinib (420 mg d1-28) 持续到第 31 个周期。 根据 MRD-neg CR/CRi 患者将在第 31 个周期后继续联合治疗（维持）或停止治疗（观察）长达 5 年。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 30 周期结束时 MRD-neg CR/CRi
大体时间：840 天后（1 个周期 = 28 天）
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MRD-neg（不可检测的微小残留病）完全缓解/完全缓解伴不完全骨髓恢复 CR/CRi 率定义为达到以下条件的患者比例：
在第 30 个周期（+/- 14 天）结束时没有任何反应或 MRD BM 评估的患者将被计为无反应者（主要终点失败）。 |
840 天后（1 个周期 = 28 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 30 周期结束时的 ORR
大体时间：840 天后（1 个周期 = 28 天）
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ORR（总体反应率）定义为根据 iwCLL 指南（2018 年）达到 CR/CRi 或 PR 的患者比例，并将在第 30 个周期（+/-14 天）结束时进行评估。
在第 30 个周期（+/- 14 天）结束时没有任何反应评估的患者将被计为无反应者。
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840 天后（1 个周期 = 28 天）
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第 30 周期结束时的 CR/CRi 率
大体时间：840 天后（1 个周期 = 28 天）
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CR/CRi 率（完全缓解/完全缓解伴不完全骨髓恢复）定义为根据 iwCLL 指南（2018 年）达到 CR/CRi 的患者比例，并将在第 30 周期结束时进行评估（+/- 14 天）。
在第 30 个周期（+/- 14 天）结束时没有任何反应评估的患者将被计为无反应者。
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840 天后（1 个周期 = 28 天）
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基于最佳反应的 CR/CRi 率
大体时间：第 7、13、19、25 和 31 周期的第 1 天（1 个周期 = 28 天）
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基于最佳反应的 CR/CRi 率定义为根据 iwCLL 指南（2018 年）在包括维持在内的试验治疗期间达到最佳反应的 CR/CRi 患者的比例。
没有任何基线后反应评估的患者将被计为无反应者。
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第 7、13、19、25 和 31 周期的第 1 天（1 个周期 = 28 天）
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MRD-阴性率
大体时间：第 7、13、19、25 和 31 周期的第 1 天（1 个周期 = 28 天）
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MRD-neg 率定义为在试验治疗（包括维持治疗）期间的任何时间达到 MRD-neg 的患者比例。
没有任何基线后 MRD 评估的患者将被计为 MRD 阳性患者。
由于将从 PB 或 BM 评估 MRD 状态，因此将计算 PB MRD-neg 率和 BM MRD-neg 率。
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第 7、13、19、25 和 31 周期的第 1 天（1 个周期 = 28 天）
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：第 169、337、505、673、841 天，每年最多五年，试验治疗结束加上计划外（如果怀疑进展）
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PFS 定义为从登记到根据 iwCLL 标准进展或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。
在分析时没有事件的患者以及在没有事件的情况下开始新的抗白血病治疗的患者将在他们最后一次肿瘤评估显示在开始新的抗白血病治疗之前没有进展的日期进行检查，如果有的话。
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第 169、337、505、673、841 天，每年最多五年，试验治疗结束加上计划外（如果怀疑进展）
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Davide Rossi, MD、Institute of Southern Switzerland IOSI, Bellinzona
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- SAKK 34/17
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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