RR CLL 환자에서 이브루티닙 도입 후 베네토클락스 플러스 이브루티닙
재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에서 이브루티닙 리드인에 이어 베네토클락스 플러스 이브루티닙. 다기관, 오픈 라벨, 제2상 시험
연구 개요
상세 설명
배경:
재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병(RR CLL) 환자의 치료 표준이 크게 변경되었습니다. 1차 요법으로부터 3년 이후에 재발한 환자에 대한 현재 표준은 사용된 1차 요법을 반복하는 것입니다. 이것은 중요한 면역억제 및 감염성 합병증의 위험이 있을 뿐만 아니라 1차 치료에서 예상되는 더 짧은 무사고 생존 기간을 내포합니다. 불응성 질환, 조기 재발 또는 새로운 TP53 결손 클론 환자에 대한 현재 표준은 이브루티닙, 이델라리십 + 리툭시맙 또는 베네토클락스를 진행 또는 독성이 나타날 때까지 연속 요법으로 사용하는 표적 치료입니다.
이론적 해석:
베네토클락스와 이브루티닙은 둘 다 경구용 약물로 병용 시 내약성이 단일 제제보다 열등하지 않습니다. 베네토클락스와 이브루티닙은 해부학적 구획에 걸쳐 질병을 제거하는 데 보완적인 활동을 합니다. 이브루티닙은 지속적인 치료에도 불구하고 작은 림프구증가증이 지속될 수 있는 혈액보다는 림프절에서 더 활동적입니다. 반대로 베네토클락스는 림프절보다는 혈액과 골수(BM)에서 더 활동적인 것으로 보입니다. 이브루티닙과 베네토클락스를 병용함으로써 세포는 이브루티닙에 의해 조직에서 혈류로 동원되고 베네토클락스에 의해 혈액에서 죽을 수 있습니다. 일관되게, 베네토클락스-이브루티닙 조합은 상당한 비율의 환자에서 감지할 수 없는 최소 잔존 질환(MRD-neg)을 달성할 수 있습니다. 이브루티닙 단독요법의 도입 단계에서 얻은 부드러운 용적축소는 질병이 venetoclax의 드문 부작용(AE)인 종양 용해 증후군(TLS)의 낮은 위험에 적합한 크기로 재구성되었을 때 venetoclax를 시작하도록 허용할 수 있습니다. MRD 안내 치료 기간은 음성 상태에 도달한 환자가 약물 없는 간격과 의료화를 줄일 수 있게 해주며, 장기 안전, 약물 상호작용, 삶의 질에 대한 지속적인 치료의 모든 잠재적인 영향을 피할 수 있지만 아직 완전히 알려지지는 않았습니다. , 치료 준수 및 경제적 지속 가능성.
시험의 주요 목적은 30주기의 시험 치료 후 효능을 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Aarau, 스위스, CH-5001
- Kantonsspital Aarau
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Basel, 스위스, 4031
- Universitätsspital Basel
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Bellinzona, 스위스, 6501
- IOSI - Ospedale San Giovanni
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Bern, 스위스, 3010
- Inselspital
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Chur, 스위스, 7000
- Kantonsspital Graubunden
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Liestal, 스위스, CH-4410
- Kantonsspital Liestal
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Lucerne, 스위스, 6000
- Luzerner Kantonsspital
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Münsterlingen, 스위스, 8596
- Kantonsspital Münsterlingen
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Thun, 스위스, 3600
- Spital STS AG Thun
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Winterthur, 스위스, 8401
- Kantonsspital Winterthur
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Zurich, 스위스, 8091
- UniversitätsSpital Zürich
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 등록 전 및 시험 특정 절차 전에 스위스 법률 및 ICH/GCP 규정에 따른 서면 동의서
- 세포학적 및 면역 표현형으로 확인된 재발성/불응성 CLL(17p 결실 및/또는 TP53 돌연변이 상태 및 마지막 이전 요법으로부터의 관해 기간과 무관)
만성 림프구성 백혈병(iwCLL) 기준에 대한 국제 워크숍에서 정의한 전신 치료가 필요한 환자(다음 적응증 중 적어도 하나가 충족되어야 함):
- 빈혈 및/또는 혈소판감소증의 발생 또는 악화로 나타나는 진행성 골수부전의 증거. Hb < 100g/L 또는 < 100x109/L의 혈소판 수의 컷오프 수준
- 대규모(즉, 왼쪽 늑골 가장자리 아래 ≥ 6cm) 또는 진행성 또는 증상성 비장 비대
- 대규모 노드(즉, 가장 긴 직경이 ≥ 10cm) 또는 진행성 또는 증상성 림프절병증
- 2개월 동안 50% 이상 증가한 진행성 림프구증가증 또는 6개월 미만의 림프구 배가 시간
- 다음 중 하나로 정의되는 질병 관련 증상: (a) 이전 6개월 이내에 의도하지 않은 체중 감소 ≥ 10%. (b) 상당한 피로(즉, ECOG PS 2 이하, 일을 할 수 없거나 일상적인 활동을 수행할 수 없음). (c) 발열 ≥38.0° C 감염의 증거 없이 2주 이상. (d) 감염의 증거 없이 ≥ 1개월 동안 식은땀
- 만 18세 이상
- WHO 실적 상태 0-2
혈액학적 기능:
- 기저 CLL에 기인한 경우 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1 x 109/L 또는 ANC < 1 x 109/L(선별 검사 후 성장 인자 지원이 시행될 수 있음)
- 혈소판 수 ≥ 30 x 109/L
간 기능:
- 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(길버트병 ≤ 3.0 x ULN 환자 제외)
- ALT 및 AST ≤ 3.0 x ULN
- 신장 기능: 크레아티닌 청소율 > 30 mL/min(기관 표준 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산)
- 다음과 같은 지역 실험실 참조 범위당 적절한 응고 매개변수: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 × ULN
- 가임 여성은 효과적인 피임법을 사용하고 있고, 임신 또는 수유 중이 아니며 시험 치료 기간 및 그 후 30일 동안 임신하지 않기로 동의했습니다. 임신 가능성이 있는 모든 여성은 시험에 포함되기 전에 음성 임신 테스트가 필요합니다.
- 남자들은 시험 치료 기간과 그 후 3개월 동안 아이를 낳지 않기로 동의합니다.
- 환자는 시험약을 정제/캡슐 전체로 삼킬 수 있고 삼킬 의향이 있습니다.
- 환자는 번역 연구에 참여할 의향이 있습니다.
제외 기준:
다음 기준 중 하나를 충족하는 모든 잠재적 환자는 시험 참여에서 제외되어야 합니다.
- CLL의 변환(즉, 리히터 형질전환, 전림프구성 백혈병)
- 이전에 악성 종양이 있고 치료 목적으로 치료받은 환자는 해당 악성 종양에 대한 모든 치료가 등록 전 최소 2년 전에 완료되었고 환자가 등록 시 질병의 증거가 없는 경우 자격이 있습니다. 재발 위험이 낮거나 후기 재발이 없는 악성 종양의 경우 2년 미만이 허용됩니다.
- 베네토클락스 및/또는 이브루티닙을 사용한 사전 치료
- 등록 전 3주 이내의 대수술 및 모든 전신 항암 치료
- 항종양 의도를 위한 스테로이드 요법; 강하고 중간 정도의 CYP3A 억제제; 강하고 중간 정도의 CYP3A 유도제는 시험 약물의 첫 투여 전 최소 7일 전에 중단해야 합니다(http://medicine.iupui.edu/ 참조). 예를 들어 유용한 도구)
- 중증 또는 조절되지 않는 심혈관 질환(울혈성 심부전 NYHA III 또는 IV), 불안정 협심증, 지난 6개월 이내에 심근 경색 병력, 약물 치료가 필요한 심각한 부정맥(직접 경구 항응고제(DOAC)에 대한 심방 세동 또는 발작성 상심실성 빈맥 제외) , 아스피린 또는 저분자량 헤파린(LMWH)(비타민 K 길항제는 제외), 상당한 QT 연장, 조절되지 않는 고혈압
- 등록 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고 또는 두개내 출혈의 병력 및 알려진 출혈 장애(예: 폰 빌레브란트병 또는 혈우병)
- 확인된 진행성 다발성 백질뇌증(PML) 병력이 있는 환자
- 와파린, 페노프로쿠몬 또는 기타 비타민 K 길항제를 사용한 항응고 요법이 필요한 병발 질환. 인자 Xa 억제제(예: 리바록사반, 아픽사반, 에독사반), 직접 트롬빈 억제제(예: dabigatran) LMWH 또는 항혈소판제(예: 아스피린, 클로피도그렐)이 포함될 수 있지만, 이브루티닙 치료 시 잠재적인 출혈 위험에 대해 적절히 알려야 합니다.
- 흡수장애 증후군 또는 경장 투여 경로를 방해하는 기타 상태
- 정맥 내 항균 치료를 필요로 하는 모든 조절되지 않는 활동성 전신 감염
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력. 활동성 B형 간염 감염(검출 가능한 HBV DNA, HBe 항원 또는 HBs 항원의 존재로 정의됨). 이전 백신 접종의 혈청학적 증거(HBsAg 음성, 항-HBs 항체 양성, 항-HBc 항체 음성)가 있는 환자가 적합합니다. HBsAg 음성/HBsAb 양성이지만 HBcAb 양성인 환자는 HBV DNA가 음성인 경우 자격이 있습니다. PCR(중합 효소 연쇄 반응)에 의해 혈장에서 검출 가능한 C형 간염 리보핵산(RNA)으로 정의되는 활동성 C형 간염
- 매일 > 20mg의 프레드니손 용량 또는 이에 상응하는 용량의 스테로이드 요법을 필요로 하는 활동성, 조절되지 않는 자가면역 현상(자가면역 용혈성 빈혈 또는 면역성 혈소판감소증)
- 시험 약물 또는 시험 약물의 구성 요소에 대해 알려진 과민성
- xanthine oxidase 억제제와 rasburicase 모두에 대해 알려진 알레르기
- 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 시험 참여 또는 시험 제품 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 시험 결과의 해석을 방해할 수 있고 및/또는 환자를 등록에 부적절하게 만들 수 있는 실험실 이상 이 재판에
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 베네토클락스 + 이브루티닙
이브루티닙 도입 후 베네토클락스와 이브루티닙을 31주기까지 투여합니다.
병용 치료는 MRD-neg CR/CRi 상태에 따라 유지 치료로 계속되거나 중단됩니다.
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환자는 420mg(3x 140mg)의 일일 용량으로 6주기(주기 = 28일)의 이브루티닙 단독 요법을 받습니다. Venetoclax는 주기 7부터 시작하는 이브루티닙 치료에 주간 용량 증가(20 mg, C7 1-7일; 50 mg, C7 8-14일; 100 mg, C7 15-21일; 200 mg, C7 22일)로 추가됩니다. -28, 400 mg, C8-31 1-28일). 베네토클락스(400mg d1-28) 및 이브루티닙(420mg d1-28)은 주기 31까지 계속됩니다. MRD 음성 CR/CRi 환자에 따라 31주기 후 최대 5년까지 병용 치료(유지) 또는 치료 중단(관찰)을 계속합니다.
다른 이름들:
Venetoclax는 주기 7부터 시작하는 이브루티닙 치료에 주간 용량 증가(20 mg, C7 1-7일; 50 mg, C7 8-14일; 100 mg, C7 15-21일; 200 mg, C7 22일)로 추가됩니다. -28, 400 mg, C8-31 1-28일). 베네토클락스(400mg d1-28) 및 이브루티닙(420mg d1-28)은 주기 31까지 계속됩니다. MRD 음성 CR/CRi 환자에 따라 31주기 후 최대 5년까지 병용 치료(유지) 또는 치료 중단(관찰)을 계속합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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주기 30 종료 시 MRD-음성 CR/CRi
기간: 840일 후(1주기 = 28일)
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MRD-neg(검출할 수 없는 최소 잔류 질환) 완전 관해/불완전한 골수 회복을 동반한 완전 관해 CR/CRi 비율은 다음을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
주기 30(+/- 14일)의 끝에서 반응 또는 MRD BM 평가가 없는 환자는 무반응자(일차 종료점에 대한 실패)로 계산됩니다. |
840일 후(1주기 = 28일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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주기 30 종료 시 ORR
기간: 840일 후(1주기 = 28일)
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ORR(전체 반응률)은 iwCLL 가이드라인(2018)에 따라 CR/CRi 또는 PR을 달성한 환자의 비율로 정의되며 주기 30 종료(+/- 14일)에 평가됩니다.
주기 30(+/- 14일) 종료 시 반응 평가가 없는 환자는 무반응자로 계산됩니다.
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840일 후(1주기 = 28일)
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주기 30 종료 시 CR/CRi 비율
기간: 840일 후(1주기 = 28일)
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CR/CRi 비율(완전한 관해/불완전한 골수 회복을 동반한 완전한 관해)은 iwCLL 가이드라인(2018)에 따라 CR/CRi를 달성한 환자의 비율로 정의되며 30주기 종료 시(+/- 14 일).
주기 30(+/- 14일) 종료 시 반응 평가가 없는 환자는 무반응자로 계산됩니다.
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840일 후(1주기 = 28일)
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최상의 응답을 기반으로 한 CR/CRi 비율
기간: 주기 7, 13, 19, 25 및 31의 1일(1주기 = 28일)
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최상의 반응에 기반한 CR/CRi 비율은 iwCLL 가이드라인(2018)에 따라 유지 관리를 포함한 시험 요법 동안 최상의 반응으로 CR/CRi를 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
기준선 후 반응 평가가 없는 환자는 무반응자로 계산됩니다.
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주기 7, 13, 19, 25 및 31의 1일(1주기 = 28일)
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MRD-부정율
기간: 주기 7, 13, 19, 25 및 31의 1일(1주기 = 28일)
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MRD 음성 비율은 유지 관리를 포함하여 시험 요법 중 언제든지 MRD 음성을 달성한 환자의 비율로 정의됩니다.
기준선 후 MRD 평가가 없는 환자는 MRD 양성 환자로 계산됩니다.
MRD 상태는 PB 또는 BM에서 평가되므로 PB MRD-음성 비율과 BM MRD-음성 비율이 모두 계산됩니다.
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주기 7, 13, 19, 25 및 31의 1일(1주기 = 28일)
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무진행생존기간(PFS)
기간: 169일, 337일, 505일, 673일, 841일, 매년 최대 5년, 시험 치료 종료 및 예정되지 않음(진행이 의심되는 경우)
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PFS는 등록부터 iwCLL 기준에 따른 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 시간으로 정의됩니다.
분석 시점에 사건이 없는 환자 및 사건이 없는 상태에서 새로운 항백혈병 치료를 시작한 환자는 새로운 항백혈병 치료를 시작하기 전에 비진행을 나타내는 마지막 종양 평가 날짜에 검열될 것입니다.
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169일, 337일, 505일, 673일, 841일, 매년 최대 5년, 시험 치료 종료 및 예정되지 않음(진행이 의심되는 경우)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Davide Rossi, MD, Institute of Southern Switzerland IOSI, Bellinzona
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기타 연구 ID 번호
- SAKK 34/17
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