Introducción de ibrutinib seguida de venetoclax más ibrutinib en pacientes con LLC RR

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con la ley suiza y las normas ICH/GCP antes del registro y antes de cualquier procedimiento específico del ensayo
• LLC recidivante/refractaria confirmada citológica e inmunofenotipicamente (independientemente de la deleción 17p y/o el estado de mutación TP53 y la duración de la remisión desde la última terapia anterior)

• Pacientes que necesitan tratamiento sistémico según lo definido por los criterios del taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (iwCLL) (se debe cumplir al menos una de las siguientes indicaciones):

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia. Niveles de corte de Hb < 100 g/L o recuentos de plaquetas < 100x109/L
  • Esplenomegalia masiva (es decir, ≥ 6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o progresiva o sintomática
  • Nódulos masivos (es decir, ≥ 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de ≥ 50% durante un período de 2 meses, o tiempo de duplicación de linfocitos de menos de 6 meses
  • Síntomas relacionados con la enfermedad definidos por cualquiera de los siguientes: (a) Pérdida de peso involuntaria ≥ 10 % en los 6 meses anteriores. (b) Fatiga significativa (es decir, ECOG PS 2 o peor; no puede trabajar o no puede realizar las actividades habituales). (c) Fiebre ≥38.0° C durante 2 o más semanas sin evidencia de infección. (d) Sudores nocturnos durante ≥ 1 mes sin evidencia de infección
• Edad al menos 18 años
• Estado funcional de la OMS 0-2

• Función hematológica:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L o ANC < 1 x 109/L, si es atribuible a la CLL subyacente (se puede administrar apoyo de factor de crecimiento después de la selección)
  • Recuento de plaquetas ≥ 30 x 109/L

• Función hepática:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT y AST ≤ 3,0 x LSN
• Función renal: Aclaramiento de creatinina > 30 mL/min (calculado según estándares institucionales o usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Parámetros de coagulación adecuados según el rango de referencia del laboratorio local de la siguiente manera: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) e índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Las mujeres en edad fértil utilizan métodos anticonceptivos eficaces, no están embarazadas ni en período de lactancia y aceptan no quedar embarazadas durante el tratamiento de prueba y durante los 30 días posteriores. Se requiere una prueba de embarazo negativa antes de la inclusión en el ensayo para todas las mujeres en edad fértil
• Los hombres acuerdan no engendrar un hijo durante el tratamiento de prueba y durante los 3 meses posteriores.
• El paciente puede y está dispuesto a tragar los medicamentos del ensayo como comprimidos/cápsulas enteras.
• El paciente está dispuesto a participar en la investigación traslacional

Criterio de exclusión:

Cualquier paciente potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios debe ser excluido de participar en el ensayo.

• Transformación de CLL (es decir, transformación de Richter, leucemia prolinfocítica)
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa y tratados con intención curativa son elegibles si todo el tratamiento de esa neoplasia maligna se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad en el momento del registro. Menos de 2 años es aceptable para tumores malignos con bajo riesgo de recurrencia y/o sin recurrencia tardía
• Tratamiento previo con venetoclax y/o ibrutinib
• Cirugía mayor y cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de las 3 semanas anteriores al registro
• terapia con esteroides para fines antineoplásicos; inhibidores fuertes y moderados de CYP3A; Los inductores fuertes y moderados de CYP3A deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco de prueba (ver http://medicine.iupui.edu/ y herramientas útiles para ejemplos)
• Enfermedad cardiovascular grave o no controlada (insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV), angina de pecho inestable, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos seis meses, arritmias graves que requieren medicación (con excepción de fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística con anticoagulantes orales directos (DOAC) , aspirina o heparinas de bajo peso molecular (HBPM) pero no con antagonista de la vitamina K), prolongación significativa del intervalo QT, hipertensión no controlada
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al registro y trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
• Enfermedades concomitantes que requieran tratamiento anticoagulante con warfarina o fenoprocumona u otros antagonistas de la vitamina K. Pacientes en tratamiento con inhibidores del factor Xa (p. rivaroxabán, apixabán, edoxabán), inhibidores directos de la trombina (p. dabigatrán) HBPM, o agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel) pueden incluirse, pero se debe informar adecuadamente sobre el riesgo potencial de sangrado bajo tratamiento con ibrutinib
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• Cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera tratamiento antimicrobiano intravenoso.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Infección por hepatitis B activa (definida como la presencia de ADN del VHB, antígeno HBe o antígeno HBs detectables). Los pacientes con evidencia serológica de vacunación previa (HBsAg negativo, anticuerpo anti-HBs positivo, anticuerpo anti-HBc negativo) son elegibles. Los pacientes que son HBsAg negativos/HBsAb positivos pero HBcAb positivos son elegibles, siempre que el ADN del VHB sea negativo. Hepatitis C activa, definida por el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C detectable en plasma mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Fenómeno autoinmune activo no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune) que requiere terapia con esteroides con > 20 mg diarios de dosis de prednisona o equivalente
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a cualquier componente de los fármacos del ensayo
• Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este juicio