Ibrutinib lead-in seguito da Venetoclax Plus Ibrutinib in pazienti con LLC RR

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo la legge svizzera e i regolamenti ICH/GCP prima della registrazione e prima di qualsiasi procedura specifica di sperimentazione
• CLL recidivante/refrattaria confermata citologicamente e immunofenotipicamente (indipendentemente dalla delezione 17p e/o dallo stato della mutazione TP53 e dalla durata della remissione dall'ultima terapia precedente)

• Pazienti che necessitano di trattamento sistemico come definito dai criteri del workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (iwCLL) (deve essere soddisfatta almeno una delle seguenti indicazioni):

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia. Livelli cut-off di Hb < 100 g/L o conta piastrinica < 100x109/L
  • Splenomegalia massiccia (cioè ≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro) o progressiva o sintomatica
  • Nodi massicci (cioè, ≥ 10 cm di diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
  • Linfocitosi progressiva con un aumento ≥ 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a 6 mesi
  • Sintomi correlati alla malattia come definiti da uno qualsiasi dei seguenti: (a) Perdita di peso non intenzionale ≥ 10% nei 6 mesi precedenti. (b) Affaticamento significativo (ad es. ECOG PS 2 o peggiore; non può lavorare o non è in grado di svolgere le normali attività). (c) Febbre ≥38,0° C per 2 o più settimane senza evidenza di infezione. (d) Sudorazioni notturne per ≥ 1 mese senza evidenza di infezione
• Età almeno 18 anni
• Performance status dell'OMS 0-2

• Funzione ematologica:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L o ANC < 1 x 109/L, se attribuibile alla CLL sottostante (il supporto del fattore di crescita può essere somministrato dopo lo screening)
  • Conta piastrinica ≥ 30 x 109/L

• Funzione epatica:

  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 x ULN)
  • ALT e AST ≤ 3,0 x ULN
• Funzionalità renale: clearance della creatinina > 30 ml/min (calcolato secondo gli standard istituzionali o utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Parametri di coagulazione adeguati per l'intervallo di riferimento del laboratorio locale come segue: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Le donne in età fertile usano misure contraccettive efficaci, non sono in gravidanza o in allattamento e accettano di non avere una gravidanza durante il trattamento di prova e nei 30 giorni successivi. Un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione nella sperimentazione è richiesto per tutte le donne in età fertile
• Gli uomini accettano di non procreare durante il trattamento di prova e nei 3 mesi successivi
• Il paziente è in grado e disposto a deglutire i farmaci sperimentali come pastiglie/capsule intere
• Il paziente è disposto a partecipare alla ricerca traslazionale

Criteri di esclusione:

Qualsiasi potenziale paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri deve essere escluso dalla partecipazione allo studio.

• Trasformazione di CLL (es. trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica)
• I pazienti con un precedente tumore maligno e trattati con intenzione curativa sono idonei se tutto il trattamento di tale tumore maligno è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia al momento della registrazione. Meno di 2 anni è accettabile per i tumori maligni con basso rischio di recidiva e/o nessuna recidiva tardiva
• Precedente trattamento con venetoclax e/o ibrutinib
• Chirurgia maggiore e qualsiasi trattamento antitumorale sistemico entro 3 settimane prima della registrazione
• Terapia steroidea ad intento antineoplastico; inibitori forti e moderati del CYP3A; gli induttori forti e moderati del CYP3A devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale (vedere http://medicine.iupui.edu/ e strumenti utili per gli esempi)
• Malattie cardiovascolari gravi o non controllate (insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV), angina pectoris instabile, storia di infarto del miocardio negli ultimi sei mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia parossistica sopraventricolare con anticoagulanti orali diretti (DOAC) , Aspirina o eparine a basso peso molecolare (LMWH) ma non antagonisti della vitamina K), significativo prolungamento dell'intervallo QT, ipertensione incontrollata
• Anamnesi di accidente cerebrovascolare o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la registrazione e disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Pazienti con una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
• Malattie concomitanti che richiedono terapia anticoagulante con warfarin o fenoprocumone o altri antagonisti della vitamina K. Pazienti in trattamento con inibitori del fattore Xa (ad es. rivaroxaban, apixaban, edoxaban), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran) EBPM o agenti antipiastrinici (ad es. aspirina, clopidogrel) possono essere inclusi, ma devono essere adeguatamente informati sul potenziale rischio di sanguinamento durante il trattamento con ibrutinib
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata che richieda un trattamento antimicrobico per via endovenosa
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Infezione attiva da epatite B (definita come la presenza di HBV DNA rilevabile, antigene HBe o antigene HBs). Sono idonei i pazienti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione (HBsAg negativi, anticorpi anti-HBs positivi, anticorpi anti-HBc negativi). I pazienti che sono HBsAg negativi/HBsAb positivi ma HBcAb positivi sono idonei, a condizione che l'HBV DNA sia negativo. Epatite C attiva, definita dall'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C rilevabile nel plasma mediante reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede una terapia steroidea con > 20 mg al giorno di dose di prednisone o equivalente
• Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o a qualsiasi componente dei farmaci sperimentali
• Allergia nota sia agli inibitori della xantina ossidasi che a rasburicase
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo processo