低栄養腸症への治療的アプローチ (TAME)

過去 20 年間、治療へのアプローチにおける 3 つの主要な開発により、SAM の転帰が改善されました。標準化された管理プロトコル、すぐに使用できる治療食 (RUTF)、急性栄養失調のコミュニティ管理 (CMAM) です。 CMAM には 4 つの要素があります。すなわち、コミュニティの動員と急性栄養失調のケースのコミュニティの特定、中等度の急性栄養失調 (MAM) の子供のための栄養補給プログラム (SFP)、医学的合併症のない SAM の外来治療プログラム (OTP)、および患者の入院管理です。医学的合併症を伴う SAM しかし、入院を必要とする医学的合併症を伴う重度の栄養失調の子供は、治療に反応しないことが多く、最大 35% という高い入院患者死亡率を経験し続けています。 退院後も子供の予後は不良で、その後の 1 年間の死亡率は 42% です。 SAM の子供の大多数はかなりの程度の腸障害を持っていますが、最も困難な管理上の課題をもたらすのは、SAM と急性または持続性の下痢を持つ子供のサブグループです。 SAM の現在の治療ガイドラインはエビデンス ベースによって十分にサポートされておらず、臨床試験データが不足しています。特に、SAM の腸疾患を標的とする特定の介入はありません。 システマティック レビューでは、SAM と持続性下痢の管理について情報を提供する 3 つの試験のみが見つかり、HIV に感染した子供を扱った試験は見つかりませんでした。 したがって、研究者は、新しい治療アプローチが緊急に必要であり、一連の小規模な第 2 相試験が新世代の治療法の開発を導く可能性があると考えています。 これらの試験は、小腸粘膜の損傷の修復に焦点を当てる必要があります。現在、小腸粘膜が全身性炎症、細菌の移動、および敗血症の発生において中心的な役割を果たしているという実質的な証拠があり、栄養上の悪影響がすべてあります.

栄養失調の腸疾患の証拠: 最近の研究は、栄養失調の子供の小腸の機能不全に対する感染の寄与について非常に有益です。 1970 年代に中央アメリカで最初に説明された周期的なプロセスで、高い病原体負荷は、栄養障害を悪化させ、感染および上皮再生障害に対するさらなる感受性につながる粘膜への損傷を引き起こします。 SAM におけるこの粘膜損傷は、ここでは栄養失調腸症と呼ばれます。 以前の研究では、微生物転座と全身性炎症のマーカーは、健康な対照と比較して SAM の子供で劇的に増加しました。 腸疾患は、複数の上皮の破れ、腸内腔から体循環への微生物の移動、および全身の炎症によって特徴付けられます。 上皮の破れは、組織学的（ヘマトキシリン/エオシン染色）切片およびクローディン4およびE-カドヘリンの免疫蛍光を使用した切片研究に存在していました。 成人では、共焦点レーザー内視鏡検査を使用して、これらの病変が in vivo で発生することが示されました。 鈍化した上皮修復の一貫したパターンもあり、血清中のグルカゴン様ペプチド 2 (GLP2) の減少、十二指腸吸引液中のトレフォイル因子 3 の減少、および粘膜防御障害の強力なトランスクリプトーム シグネチャが見られました。 栄養失調腸症の子供では、さらに2つの免疫学的異常が確認されました。低レベルの偽陽性のセリアック病様自己抗体と、クローン病で見られるパターンと同様のSMAD7のアップレギュレーションです。 まとめると、これらの異常は、小腸に実質的な構造的および機能的損傷があること、およびこの主要な腸の病理が全身性後遺症に関連していることを示しています。

WHO のガイドラインでは、明白な感染症の特徴 (「複雑な」SAM) に関連するかどうか (「複雑でない」SAM) に関係なく、抗生物質治療は SAM のすべての症例の初期管理の一部であるべきであると明確に述べています。 抗生物質の使用は、マラウイでは医学的合併症のない SAM の短期死亡率の低下と栄養リハビリテーションの改善と関連していたが、コトリモキサゾールによる退院後の予防は、ケニアでは複雑な SAM 後の長期死亡率を低下させず、ニジェールでは抗生物質は利益をもたらさなかった. マラウイの抗生物質試験の最良の結果のグループでさえ、OTP で外来患者として管理された子供の死亡率は 12 週間にわたって 4% 未満には減少しませんでした。 これは、コミュニティや臨床試験での単純な症例であっても、SAM の死亡率を下げることができなかったガラスの床のようです。 入院患者として管理されている医学的合併症を伴う SAM では、死亡率がはるかに高く、HIV 感染と組み合わせると、病院で 35%、退院後 1 年で 62% に達する可能性があります。

最適な抗生物質が地域で治療されている合併症のない症例の死亡率を 4% 未満に下げるのに不十分であり、複雑な症例の死亡率がはるかに高い場合、複雑な SAM の子供のサブグループに容赦なく有害な転帰をもたらす他の要因があるに違いありません。 現在の最適な治療法が実施された後に観察された残存死亡率の主な原因は、腸内での回復の失敗であると思われます. これは、SAM を患っている子供たちのサブセット (大部分が永続的な下痢をしているわけではありません) では、腸粘膜が損傷を受けて漏れやすく、血漿タンパク質の流出と管腔微生物産物の流入を可能にし、感染性傷害の後に修復できないことを意味します。 この解釈につながる証拠は次のとおりです。

私。 SAM と永続的な下痢の子供では、ヘマトキシリン/エオシン染色切片で視覚化され、クローディン-4 と E-カドヘリンの免疫組織化学を使用して上皮ギャップがあります。 ii. これらは、成人の環境性腸疾患で見られる病変と形態学的に似ていますが、より重度で数も多いです。 iii. 血漿タンパク質は、十二指腸吸引液のウェスタンブロットで容易に検出され、血液から腸管腔への漏出を示唆しています。 iv。 微生物産物のバイオマーカー (細菌 DNA およびリポ多糖類) は、末梢血に非常に高濃度で見られます。これは、内腔から血液への微生物の移行の直接的な証拠です。 v. 持続的な下痢と栄養失調の子供は、グルカゴン様ペプチド-2 (GLP2) の循環濃度が低下し、腸分泌物中のトレフォイル因子 3 が低下しており、恒常性修復メカニズムの失敗を示唆しています。 循環LPSは循環GLP2に反比例し、これは多変量解析でも当てはまりました。

マラウイでの複雑な SAM の子供の最近の研究では、死亡した子供は下痢を起こしやすく、糞便カルプロテクチン (腸の炎症のマーカー) のレベルが高く、全身性炎症のレベルは死亡率に直接関係していました。 現在、腸障害がSAMの全身性炎症および死亡率と関連しているという明確な証拠があり、転帰を改善するには新しい治療パラダイムが必要です.

新しいアプローチが必要です。 研究者らは、栄養失調腸症の中心病変は、タイトジャンクションの損傷と微小びらんによる上皮漏出であると仮定しており、下流の炎症性混乱のカスケードの逆転を可能にする粘膜バリアの回復に向けられた治療法を提案している. 結果の根本的な改善を達成し、現在の容認できないほど高い死亡率を下げるためには、新しいアプローチが必要です。 TAME 試験では、粘膜の修復を達成するための 4 つの潜在的な治療アプローチを調査します。 初乳、テドゥグルチド、N-アセチルグルコサミンはすべて、粘膜の治癒を目的としています. 吸収が制限されたコルチコステロイドであるブデソニドは、下流の炎症性変化を標的としています。セリアック病やクローン病などの炎症状態では、ステロイドは迅速な臨床反応を引き起こします。 これらの介入のいずれかが栄養失調の腸疾患に影響を与える場合、世界で最も恵まれない子供たちへの影響を検出するために、第 3 相試験でこれらの新しい治療アプローチを試すことが可能になります。 この試験では、病態生理学に関する有用な情報も得られます。

TAME 試験で検証される新しい治療アプローチは次のとおりです。

• 初乳: 高タンパクのウシ初乳粉末 (Neovite) 1.5 g を 8 時間ごとに 14 日間経口投与し、水で再構成し、経鼻胃 (NG) チューブまたは経口で投与します。 初乳は、熱ショックで見られる上皮透過性の増加を抑えます。 初乳には、栄養素、免疫グロブリン、上皮成長因子 (EGF) やインスリン様成長因子 1 (IGF-1) などの成長因子が含まれています。
• N-アセチル グルコサミン (GlcNAc) は、経口または NG チューブを介して 14 日間与えられ、浸透性下痢を避けるために 0.5g の開始用量から 1 日 3 回 1g まで徐々に増加されます。 浮腫性栄養失調ではグリコサミノグリカンのグリコシル化障害が指摘されており、血液、尿、腎臓、脳、小腸でグリコサミノグリカンの濃度が低下しています。 ヘパラン硫酸の発現低下の具体的な結果には、低アルブミン血症を伴う腸上皮漏出が含まれます。 GlcNAc 投与は、クローン病の腸上皮荷電バリアを回復することが実証されています。 GlcNAc は、小腸で吸収されない場合、理論的に浸透圧性下痢を誘発する可能性があります。 これは動物や年長の子供では臨床的に観察されていませんが、この可能性を最小限に抑えるために用量漸増スケジュールを使用します.
• 皮下注射によるテドゥグルチド (0.05mg/kg/日) を毎日 14 日間。 Teduglutide は GLP2 の長時間作用型で、腸の機能不全に対する有効性が証明されており、吸収を改善し、非経口サポートの必要性を減らします。 GLP2 は回腸末端の L 細胞から分泌されるホルモンであり、上皮修復を促進し、細胞増殖の増加と絨毛肥大による腸の適応を仲介します。
• ブデソニド 3mg を毎日経口で 7 日間、次に 2mg を 4 日間、次に 1mg を 3 日間。 ブデソニドはクローン病の標準治療であり、難治性セリアック病にも使用できます。 低栄養腸症は、活性化 T 細胞の浸潤を伴う腸の炎症を特徴とするため、抗炎症アプローチは合理的です。 ケニアでのメサラジンの以前の試験では、免疫調節アプローチがSAMの設定で安全であることが確認されましたが、より強力な薬剤で大腸ではなく小腸を標的とする方がより効果的である可能性が高い.